Polluants Organiques persistants (POP)_ Migration cellulaire et progression tumorale – ONCOPOP

Contexte et objectifs : Les populations de pays industrialisés et celles de pays en voie de développement sont communément exposées à divers polluants environnementaux. Les Polluants Organiques Persistants (POP) sont caractérisés par leur longue demi-vie due à un métabolisme très lent et à leur stockage dans les graisses. La toxicité de ces composés est diverse et dépend de plusieurs facteurs comme la nature du polluant et son mode d’action. Le rôle de nombreux polluants dans l’initiation et la promotion tumorales a été démontré. Cependant, il existe peu d’études sur la relation entre la progression tumorale et l’exposition à des polluants environnementaux. De même, le mécanisme d’autres toxicités comme la tératogenèse ou la toxicité cutanée demeurent insuffisamment compris. Or, nous avons montré récemment que la dioxine, cancérigène de type I selon les critères de l’IARC, altère la plasticité cellulaire et active la mobilité de cellules cancéreuses en culture. Cette observation nouvelle nous conduit à faire l’hypothèse que les POPs pourraient avoir un rôle potentiel dans la progression tumorale, et notamment dans l’apparition de métastases. Nous proposons ici de caractériser l’influence de plusieurs types de POPs sur la mobilité cellulaire et la progression tumorale. Nous étudierons en particulier les dioxines et les pesticides organochlorés, xénobiotiques dont l’action passe par des récepteurs intracellulaires. Programme de recherche : Le projet présenté vise à approfondir les connaissances quant au mode d’action des POPs sur la migration cellulaire. Concernant la dioxine, l’accent sera mis sur les mécanismes de signalisation faisant suite à l’activation de son récepteur Aryl hydrocarbon Receptor (AhR) : WP1: effet de ce récepteur sur les propriétés d’invasion et de mobilité des cellules tumorales analysées par différents tests cellulaires in vitro, rôle des petites protéines G dans le mécanisme d’action de ce récepteur, rôle des cascades de phosphorylation intracellulaire étudiées à large échelle (protéome), recherche de gènes cibles impliqués dans la plasticité dans divers modèles cellulaires (lignées tumorales). WP2: dans un deuxième volet, nous rechercherons les conséquences in vivo de l’activation du AhR dans des lignées tumorales (suivi des tumeurs et des métastases) dans un modèle murin de xénogreffe. WP3: dans un troisième volet, nous souhaitons étendre cette étude « dioxine » à d’autres POPs notamment les pesticides organochlorés qui sont très utilisés en agriculture. Implications : Sur le plan appliqué, la meilleure connaissance des mécanismes d’action in vivo et in vitro des POPs, devrait permettre le développement de tests cellulaires mesurant les effets des polluants chimiques sur la plasticité et la mobilité des cellules et la mise en évidence de nouvelles cibles pour une approche pharmacologique ultérieure.