LE SYSTEME ENDOCANNABINOIDE:UNE NOUVELLE CIBLE DANS LE TRAITEMENT DES MALADIES INFLAMMATOIRES – CANNA-LICOCA

Le système cannabinoïde comprend des récepteurs spécifiques, CB1 et CB2, des ligands exogènes (dérivés de la marijuana) et endogènes (endocannabinoïdes), et des enzymes de synthèse et de dégradation de ces endocannabinoïdes. De nombreuses études précliniques ont récemment démontré que CB2 exerce des effets antiinflammatoires tandis que CB1 favoriserait l'inflammation.
L'inflammation chronique joue un rôle majeur dans la pathogenèse de la maladie alcoolique du foie, des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin et de l'insuffisance cardiaque. Le contrôle de l'inflammation représente donc une stratégie thérapeutique commune à ces trois pathologies. Notre projet vise à évaluer l'efficacité thérapeutique de molécules ciblant le système endocannabinoïde pour le traitement de la maladie alcoolique du foie, des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin et de l'insuffisance cardiaque.
Ce projet associera trois équipes INSERM de renommée internationale dans la physiopathologie des hépatopathies chroniques (Eq 1, S Lotersztajn, U581), des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (Eq 2, P Desreumaux, U795) et de l'insuffisance cardiaque (Eq 3, C Pavoine, U581). Ces équipes ont récemment mis en évidence l'importance du système cannabinoïde dans les maladies hépatiques, digestives et cardiaques. Elles partageront concepts et outils (prélèvements humains, animaux génétiquement modifiés, outils pharmacologiques, methodologies, puces ADN), afin de démontrer que le système endocannabinoïde constitue une cible commune dans le traitement de la maladie alcoolique du foie, des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin et de l'insuffisance cardiaque . Nous caractériserons :
1. la régulation de l'expression du système endocannabinoïde au cours des maladies inflammatoires chez l'homme, i.e la maladie alcoolique du foie (Eq 1), les maladies inflammatoires de l `intestin (Eq 2) et l'insuffisance cardiaque (Eq 3, en collaboration avec la Fédération de cardiologie, Hôpital H Mondor) ;
2. l'impact du système cannabinoïde sur la réaction inflammatoire associée à l'hépatite alcoolique sévère, aux maladies inflammatoires chroniques de l'intestin et à l'insuffisance cardiaque, en combinant modèles expérimentaux et modèles cellulaires;
3. l'impact du microenvironnement inflammatoire sur le système cannabinoïde, en ciblant les médiateurs communs à l'inflammation hépatique, digestive et cardiaque (stress oxydant, produits bactériens et médiateurs inflammatoires);
4. l'efficacité thérapeutique de nouvelles molécules ciblant le système endocannabinoïde, in vitro et in vivo.
Le contrôle de l'inflammation est un objectif thérapeutique commun dans le traitement de la maladie alcoolique du foie, des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin et de l'insuffisance cardiaque. Cependant, les traitements existants ont une efficacité limitée dans certaines indications, un coût souvent élevé, ou sont parfois sources d'effets secondaires importants, ce qui justifie l'évaluation de nouvelles approches antiinflammatoires. Notre projet collaboratif combinera études cliniques et études fondamentales. Il permettra de mieux comprendre la physiopathologie des maladies inflammatoires hépatiques intestinales et cardiaques, et pourrait offrir de nouvelles perspectives thérapeutiques communes dans ces indications, par l'utilisation de molécules ciblant le système endocannabinoïde.