Transfer du signal dans le thalamus éveillé: une interaction dynamique entre l'activité synaptique de fond et les canaux calciques T – T-STATE

Issu de la convergence de résultats obtenus par les deux équipes à l'échelle des canaux ioniques et des réseaux neuronaux, ce projet déterminera comment le retour synaptique cortical influence les entrées sensorielles dans les neurones thalamiques, via la modulation du courant calcique T. Nous aborderons deux échelles temporelles : l'influence rapide du bombardement synaptique corticothalamique et les changements adaptatifs plus lents reposant sur des plasticités synaptiques et intrinsèques. Ces questions sont directement reliées aux mécanismes de transfert sensoriel au cours de l'éveil et de l'attention, ainsi qu'à ceux de pathologies humaines comme l'épilepsie « absence » et d'autres dysrythmies thalamocorticales. La faisabilité repose sur une combinaison originale de techniques : imagerie calcique, courant/voltage imposés et « réseaux hybrides », où le courant T et les synapses artificielles seront injectés dans de vrais neurones knockout pour les canaux T.
Au cours de l'éveil, lorsque les neurones thalamiques transfèrent les informations sensorielles, ils sont soumis à un bombardement synaptique de fond en provenance du cortex. En nous fondant sur nos précédents résultats nous prédisons que les fluctuations du potentiel membranaire qui en résultent moduleront le courant T, modifiant ainsi le transfert des signaux sensoriels. Le projet T-STATE permettra aux équipes partenaires de tester cette hypothèse grâce à la mise en commun de leurs expertises techniques et conceptuelles allant de la biophysique des canaux jusqu'aux réseaux neuronaux. Le travail sera partagé en quatre parties interactives réparties sur trois ans. La première consistera à explorer les conséquences physiologiques de la potentialisation du courant T récemment décrite. Cette étude combinera l'imagerie calcique couplée à des enregistrements électrophysiologiques. L'utilisation du dynamique-clamp dans la technique hybride permettra de simuler dans le neurone la dépolarisation et le bombardement synaptique de l'état éveillé. Les données obtenues permettront d'établir des modèles numériques (task 2) qui serviront à la construction de «cyborgs cellulaires» formés par la combinaison de neurones réels avec le modèle de courant ionique T et des connexions synaptiques artificielles (task 3). Un des paradigmes hybrides consistera à réintroduire le courant T dans des neurones knockout qui en sont dépourvus. Ces approches permettront de modifier en temps réel les paramètres de la cinétique du courant T artificiel tandis que le neurone biologique est soumis à des conditions d'activités synaptiques réalistes, elles-mêmes paramétrables. Les résultats obtenus formeront la base pour l'exploration de la dynamique de plus haut niveau concernant la plasticité intrinsèque, la plasticité des synapses intrathalamiques, et leurs possibles modulations par les flux calciques dépendant du courant T (task 4).
Le but du projet T-STATE est de caractériser à l'échelle de la cellule et du réseau l'interaction entre les entrées sensorielles, les propriétés membranaires des neurones relais thalamocorticaux et l'influence du retour cortical prenant la forme d'un bombardement synaptique de fond. Notre prédiction est qu'au cours des états éveillés ou attentifs, le courant calcique T des neurones thalamocorticaux, potentialisé par l'influence corticale dépolarisante, augmente la fiabilité du transfert des informations sensorielles. Nous déterminerons également le rôle des variations de concentration calciques associées à l'activation des canaux T dans la plasticité synaptique. Ces mécanismes pourraient aussi participer à la genèse des activités aberrantes dans les dysrythmies thalamocorticales.