Rôle de la microglie dans la différenciation des astrocytes au cours du développment. – microglie-astrocytes

RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs
Affiliée aux phagocytes d'origine mésodermique, la microglie est présente dans le système nerveux central immature mais son rôle physiologique au cours du développement reste essentiellement considéré en relation avec la mort de cellules neurales. Notre projet vise à mettre en évidence un nouveau rôle promoteur de la microglie dans la différenciation des astrocytes. Ces cellules sont impliquées de manière essentielle dans l'élaboration des connections neuronales, le contrôle de la neurotransmission, ainsi que la génération de neurones dans le cerveau adulte. Chez les mammifères, les astrocytes sont au moins pour une part générés par transformation de la glie radiaire, cellules bipolaires dont les prolongements s'étendent des cavités ventriculaires à la pie mère. La caractérisation de cette différenciation cellulaire a fait l'objet de très nombreux travaux, mais l'impact éventuel de la microglie sur ce processus majeur du développement cérébral reste indéterminé.RESUME PROJET – Description
Notre étude portera sur le cortex cérebral de rat et de souris au cours de la première semaine de vie postnatale, période durant laquelle des astrocytes sont générés à partir de la glie radiaire corticale. Pour mettre en évidence et comprendre le rôle de la microglie dans cette differenciation cellulaire, nous proposons d'analyser la distribution intracorticale de la microglie en relation avec différentes phases de la transformation de la glie radiaire telles que des modifications de l'activité mitotique, de la morphologie et du cytosquelette cellulaire. Parallèlement, nous caractériserons les altérations de cette différenciation astrocytaire provoquées par des ablations sélectives des cellules microgliales. Ces ablations seront pratiquées ex vivo dans des tranches de cortex cérébral maintenues en culture, ou in vivo, chez des ratons ou des souriceaux âgés de moins d'une semaine. Elles seront obtenues par une méthode chimique antérieurement validée par notre équipe dans des cultures organotypiques de tissu cérébral. Dans une seconde étape, notre projet vise à identifier des médiateurs moléculaires dont la production microgliale est nécessaire au bon déroulement des phases de la différenciation astrocytaire qui se révèleront pertubées ou bloquées par l'ablation microgliale. Cette étude impliquera une recherche in vivo de la synthèse microgliale de molécules candidates et l'évaluation ex vivo de leurs effets sur la différenciation astrocytaire. L'évaluation sera menée par interférence avec la production microgliale des molécules candidates ou par blocage de l'activité de ces composés au sein de tranches de cortex cérébral murin maintenues en culture. RESUME PROJET – Resultats attendus
La réalisation de ce projet devrait mettre en évidence et expliciter une nouvelle fonction de cellules du système immunitaire dans la différenciation normale des astrocytes. Outre l'acquisition de connaissances sur les interactions cellulaires régissant le développement physiologique du cortex cérébral, ce type de recherche est de nature à générer de nouvelles hypothèses physiopathologiques avec, à terme, de nouvelles approches thérapeutiques axées sur la microglie dans le cadre très ouvert des pathologies humaines affectant le SNC immature.