Caractérisation de la signalisation Sema3E/PlexinD1 dans le guidage axonal: perspectives thérapeutiques – SEMASIGNAL

Notre équipe étudie les mécanismes moléculaires contrôlant la formation de réseaux neuronaux précis au cours du développement embryonnaire. Nos efforts se concentrent sur la molécule de guidage sémaphorine 3E (Sema3E) et son récepteur de haute affinité PlexinD1, deux protéines également connues pour leur rôle régulateur dans le développement des vaisseaux sanguins. En combinant des approches génétiques et de cultures cellulaires, nous avons montré que la signalisation Sema3E/PlexinD1 induit des réponses cellulaires répulsive ou attractive en fonction du type neuronal et que ces deux activités sont essentielles au développement de la connectivité cérébrale. Ce projet a pour but 1) de comprendre les mécanismes contrôlant l'activité duale de Sema3E au cours du développement normal et pathologique, 2) de concevoir des outils moléculaires permettant de moduler l'effet de Sema3E dans la croissance axonale et 3) de tester la valeur de ces outils comme agents anti-angiogéniques dans des modèles animaux de cancer. Notre premier objectif sera d'identifier les partenaires moléculaires qui couplent le récepteur PlexinD1 aux voies de signalisation intracellulaire et de comprendre comment cette signalisation change en fonction du contexte cellulaire. Nous caractériserons notamment l'implication de la voie phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), que nous savons nécessaire à l'effet attracteur de Sema3E, dans la spécification de la polarité de la réponse axonale à Sema3E. Dans une seconde partie, nous examinerons le rôle suggéré de Sema3E dans le syndrome de CHARGE, une maladie rare qui affecte le développement des enfants dans divers domaines : sensoriel, moteur et cognitif. Nous proposons 1) d'utiliser nos modèles établis de cultures neuronales afin de tester comment la mutation décrite chez des patients humains perturbe l'activité normale de la protéine Sema3E et 2) d'examiner la valeur de nos souris mutantes pour Sema3E comme modèle murin de cette pathologie. Le troisième volet de ce projet se base sur notre compréhension des modes d'action de Sema3E dans le guidage axonal pour concevoir des molécules solubles, dérivées du récepteur PlexinD1, capables de bloquer ou de reverser l'activité biologique de Sema3E. Ces agents seront ensuite utilisés dans des modèles animaux de métastases pulmonaires afin de confirmer in vivo le rôle proposé de la signalisation Sema3E/PlexinD1 dans l'angiogénèse tumorale et d'évaluer leur efficacité thérapeutique. Au delà de l'intérêt fondamental que représente la caractérisation des fonctions de Sema3E pour la compréhension générale des mécanismes développementaux, nos résultats devraient également bénéficier au développement de nouveaux composés, à l'efficacité accrue, pour des approches anti-angiogeniques de traitement du cancer.