– TELOREG

1- contexte scientifique et objectifs du projet 2- description du projet, méthodologie 3- résultats attendus Les télomères sont les extrémités des chromosomes eucaryotes. Ils sont formés de répétitions d'ADN associées à des protéines formant une chromatine particulière, spécialisée dans le contrôle de la stabilité chromosomique. La taille des télomères diminue à chaque passage de la fourche de réplication. La télomérase compense cette érosion. Elle est exprimée constitutivement dans les organismes unicellulaires et régulée au cours du développement des multicellulaires. Le projet proposé vise à comprendre les mécanismes contrôlant la taille des télomères; à étudier les mécanismes d'entrée en sénescence lorsque les télomères deviennent trop courts », et à analyser le rôle de l'homéostasie télomérique dans le fitness cellulaire. Nous utiliserons la levure à bourgeon Saccharomyces cerevisiae et des cellules humaines en culture comme modèles d'étude. Plus précisément, i) nous analyserons le rôle de RPA et de Pif1 dans l'activation de la télomérase pendant le cycle cellulaire et les réponses de la cellule lors de l'érosion des télomères ii) nous tenterons d'exprimer une télomérase humaine fonctionnelle chez la levure; iii) nous étudierons les fonctions télomériques de la protéine humaine TRF2; iv) nous développerons une approche de génétique quantitative (QTL) pour identifier les allèles qui sont responsables de la détermination de la taille moyenne des télomères dans des souches naturelles de levure; et enfin vi) nous effectuerons des expériences d'évolution expérimentale en mettant en compétition des souches différant par un polymorphisme de taille des télomères. Nous espérons ainsi établir une description détaillée des mécanismes et des rôles cellulaires de la régulation de la taille des télomères et mieux comprendre les réponses cellulaires au dysfonctionnement télomérique. Enfin, nous voudrions approcher les mécanismes évolutifs qui ont conduit au fonctionnement des télomères.