Toxicologie des Nanoparticules : Influence de la taille, de la composition chimique et de la réactivité de surface sur leurs effets pulmonaires et rénaux – ANR-05-SEST-0024

Le développement des nanotechnologies va s’accompagner de la production importante de nanoparticules (NP) avec pour conséquence une exposition humaine potentielle. Les effets de ces NP sur la santé restent largement méconnus. La principale voie d’entrée de ces NP est la voie respiratoire mais des cibles secondaires sont possibles car il semble que ces NP puissent franchir les barrières tissulaires et donc se retrouver dans le sang. L’objectif de ce projet est d’étudier en fonction des caractéristiques physico-chimiques des NP (taille, composition chimique et réactivité de surface), les capacités et les modalités de leur d’accumulation dans les principales cellules cibles de l’appareil respiratoire (épithéliums, endothélium, macrophages, cellules musculaires lisses) et la réponse des cellules rénales chargées de leur élimination (2) et leurs effets oxydatifs et inflammatoires susceptibles de conduire à des pathologies inflammatoires du poumon (asthme et bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)). Leur passage dans le sang étant probable nous évaluerons également leurs effets sur la circulation pulmonaire et sur l’organe impliqué dans leur élimination : le rein. Les NP utilisées seront des nanosuies spécialement générées et caractérisées pour cette étude par un des partenaires et comparées à des particules de noir de carbone commerciales. Pour permettre une détection et quantification plus aisée, seront également utilisées des NP métalliques pour une identification en microscopie électronique associée à une microanalyse X et une quantification en ICP/MS, ICP/OES et des NP fluorescentes pour une détection en microscopie confocale et cytométrie de flux. Les effets biologiques seront étudiés à la fois in vivo chez des animaux normaux ou présentant des pathologies respiratoires (modèles de rats allergiques ou atteints de BPCO) et in vitro sur les différents types cellulaires cibles. Nous chercherons à déterminer les mécanismes moléculaires responsables des réponses adaptatives ou pathologiques : (1) interactions avec des récepteurs membranaires, activation de voies de signalisation, de facteurs de transcription et de gènes, en particulier proinflammatoires et proapoptotiques, (2) caractérisation et rôle du stress oxydant dans les réponses observées. Une approche génomique sera utilisée sur des NP présélectionnées dans une étape de screening initial afin d’identifier d’éventuels biomarqueurs d’exposition à ces NP. A l’issue de ces recherches il devrait être possible d’identifier les caractéristiques des NP à l’origine de leur accumulation et des effets biologiques et leur impact potentiel sur les pathologies pulmonaires chroniques.