NEURO - Neurosciences, neurologie et psychiatrie

Dynamique spatio-temporelle et organisation macromoléculaire de protéines au niveau des synapses excitatrices et inhibitrices – surf-TRAFIC

Résumé de soumission

La modulation du trafic des récepteurs de neurotransmetteur et leur regroupement au niveau de la membrane postsynaptique via l'interaction avec les protéines d'échafaudage jouent un rôle prépondérant dans le contrôle de la transmission synaptique. La localisation intracellulaire des récepteurs ainsi que leur couplage à des voies de transduction reposent sur leur interaction avec des protéines d'échafaudages intracellulaire et transmembranaire. A partir de la littérature récente, nous formons l'hypothèse que la modulation des interactions entre récepteurs et protéines d'échafaudage est une voie de régulation importante dans une variété de processus patho-physiologiques comme l'excitotoxicité ou l'épilepsie, représentant ainsi une alternative thérapeutique intéressante par rapport aux approches peu fécondes de blocage de récepteurs.
Afin d'explorer cette nouvelle direction de recherche, nous rassemblerons les forces de nos équipes, qui sont parmi les équipes pilotes dans le domaine du trafic de récepteurs excitateurs et inhibiteurs. Cette association complémentaire permettra de réaliser une étude interdisciplinaire sur la dynamique du trafic de récepteurs en utilisant des méthodes d'imagerie à haute résolution. Précisément, nous voulons :
- Mesurer la localisation dynamique des récepteurs ionotropiques glutamatergiques (RAMPA et RNMDA), glycinergiques (RGly), et GABAergiques (RGABAA) par suivi de molécule unique et son rôle dans l'interaction avec les protéines d'échafaudage.
- Mesurer directement sur neurones vivants avec une résolution sous-cellulaire l'interaction récepteur - protéine d'échafaudage à partir d'imagerie FRET.
- Déterminer l'implication des interactions récepteur - protéine d'échafaudage dans la régulation de la localisation des récepteurs et de leurs trafics à l'aide de divers outils comme les petits ARNs interférant et les peptides compétiteurs.
- Déterminer le rôle d'interactions récepteur - protéine d'échafaudage identifiées dans la régulation de la mort neuronale et tester le potentiel protecteur de molécules interférant sur le mort neuronale induite par excès de glutamate.
Nos laboratoires ont récemment mis en place l'utilisation de l'imagerie haute résolution de molécules uniques afin de visualiser directement la mobilité de récepteurs. Nous avons montré que les RAMPA, RNMDA, RGly échange constamment entre les membranes synaptique et extrasynaptique et nous avons propose le nouveau concept que le nombre de récepteurs synaptiques est déterminé par un équilibre dépendant de l'affinité des interactions récepteur - protéine d'échafaudage. Dans ce projet, nous utiliserons cette méthodologie ainsi que l'imagerie FRET. Nous postulons que nos études permettront de caractériser avec détails l'interaction récepteur - protéine d'échafaudage et aidera à l'identification de nouvelle cibles thérapeutiques pour des pathologies impliquant la transmission synaptique, comme des maladies neurodégénératives et l'épilepsie.

Coordinateur du projet

CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION AQUITAINE LIMOUSIN (Divers public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Paris 12
CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION AQUITAINE LIMOUSIN

Aide de l'ANR 350 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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