NEURO - Neurosciences, neurologie et psychiatrie

Contrôle de la migration neuronale dans le cervelet par la sémaphorine 6A et la plexine-A2 – SchizoDAT

Résumé de soumission

Les neurones en migration sont guidés par des molécules transmembranaires et de la matrice extracellulaire. Le but principal de notre projet de recherche est l'étude du rôle des sémaphorines membranaires et de leurs récepteurs, les plexines, dans la migration des cellules granulaires du cervelet. Nos résultats préliminaires montrent que la sémaphorine transmembranaire Sema6A se fixe sur la plexine-A2. En outre, Sema6A et plexin-A2 sont exprimées par les cellules granulaires en migration. L'analyse des souris knockout pour Sema6A ou plexine-A2 a montré que de nombreuses cellules granulaires ne migrent pas et se différentient dans la couche moléculaire. L'étude de la morphologie des cellules granulaires ectopiques , ainsi que de la migration et de la croissance neuritique des grains en culture suggèrent que Sema6A contrôle la migration en agissant sur la translocation nucléaire. Enfin, nous avons obtenu des preuves génétiques d'une interaction entre Sema6A et plexin-A2 durant la migration des grains.
Le but du projet est de poursuivre l'étude de la fonction du couple Sema6A/plexine-A2 dans la migration des grains. Nous voulons tout d'abord explorer les conséquences cellulaires et moléculaires de l'absence de Sema6A ou de plexin-A2 dans les grains en migration. Nous essaierons de déterminer si la polarité cellulaire ou la translocation nucléaire sont affectées en utilisant des approches in vitro et des marqueurs du noyau, du Golgi, du cytosquelette et du centrosome. Nous analyserons aussi par vidéo-microscopie la migration des grains issus des KOs. Un autre but est l'étude du mécanisme d'action et des voies de signalisation de Sema6A et plexine-A2 dans les grains. En premier lieu nous voulons savoir si ces molécules sont des récepteurs ou des ligands. Pour cette étude, nous analyserons la migration des grains dans des chimères KO/sauvage. Parallèlement, nous étudierons la capacité de formes mutées de Sema6A, électroporées dans le cervelet, à perturber ou sauver la migration des grains. Nous essaierons aussi d'identifier des partenaires de Sema6A et plexine-A2. On sait que des protéines cytoplasmiques de la famille Ena/VASP peuvent se fixer sur Sema6A. Nous tenterons d'apporter des preuves d'un rôle de ces molécules dans la migration des grains par des approches biochimiques et en utilisant des outils moléculaires spécifiques. La protéine kinase Cdk5 joue un rôle en aval de Plexine-A2 dans la signalisation de la sémaphorine sécrétée sema3A. Nous étudierons la contribution de Cdk5 au rôle de plexine-A2 dans la migration des grains par des méthodes biochimiques et génétiques.
Nos travaux ont montré que chez les KO Sema6A et plexine-A2, les grains ectopiques sont toujours contactés par des fibres moussues, ce qui suggère que les grains sécrètent des facteurs chimio-attracteurs pour les fibres moussues. Un autre but du projet est d'essayer d'identifier ces facteurs attractifs granulaires à l'aide d'essais in vitro et en testant des molécules candidates.

Coordinateur du projet

CNRS - DR ILE-DE-FRANCE SECTEUR PARIS B (Divers public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CNRS - DR ILE-DE-FRANCE SECTEUR PARIS B

Aide de l'ANR 290 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

Liens utiles