Approches multidisciplinaires pour caractérisation des retards mentaux liés à l'X et des dysgénésies cérébrales – XLMR & DC

Durant ces dernières années et en collaboration avec le consortium Européen, nous avons participer à l’implication d’environ 12 nouveaux gènes dans des formes de retard mental liées à l’X (RMLX) avec ou sans anomalies évidentes du SNC. Cependant, les retombés socio médicales de ces progrès récents sont loin d’être optimales puisque le transfert vers les laboratoires hospitaliers de diagnostic et l’analyse en routine ne concernent que quelques uns de ces gènes et les RM sporadiques continuent à poser de sérieux problèmes devant l’absence, dans la majorité des cas, de critères clinques, biologiques et/ou radiologiques permettant d’orientation les recherche de mutations dans un nombre de gènes qui ne cesse de croître. Dans ce projet nous proposons les objectifs suivants : (i) Poursuivre les efforts d’optimisation du diagnostic du RM lié à des gènes tel que ARX, TM4SF2, IL1RAPL, SCL6A8, MECP2, RabGDI, FACL4 et FTSJ1 par le développement d’une investigation multidisciplinaire (clinique et radiologique, éléctrophysiologique et biochimique) de patients et de familles ayant des mutations dans les mêmes gènes. Une telle démarche s’est révélé efficace puisqu’élle a permis de définir par exemple l’entité clinico-radiologique permettant d’orienter la recherche de mutations vers le gènes OPHN1. (ii) Développer chez les patients sans malformation cérébrale apparente et avec des mutations dans les mêmes gènes (XLMR gènes) des travaux d’imagerie morphometriques et fonctionnelles tels que l’IRM 3D, PET (Positron Emission Tomography), RMS (Magnetic resonance spectroscopy), DTI (Diffusion Tensor Imaging) pour rechercher des anomalies gènes-spécifiques et intégrer les données d’imagerie dans l’élaboration de modèles et hypothèses physiopathologiques impliqués dans les retards mentaux et dans les autres manifestations cliniques (telles que traits autistiques, épilepsie) souvent associés au RM. (iii) Poursuivre l’identification de nouveaux gènes liés à l’X impliqués dans des formes à priori non syndromiques et syndromiques de RM et de gènes liés à l’X ou autosomiques impliqués dans certaines anomalies du développement du SNC (ataxie avec hypoplasie du cervelet, lissencéphalie type III et micropolygérie avec hypoplasie vermienne). Des approches conventionnelles et récentes utilisant la technologie Affymetrix de localisation génétique concernant des familles de grande taille consanguines ou liés à l’X affinées par l’étude de petites familles collectées via des collaborations nationales et internationales et regroupé selon les données de l’imagerie et des études neuropathologiques. Pour augmenter les chances d’identification de régions critiques de petite taille, nous allons aussi utiliser la CGH-array ciblé pan-genomique. Ces études de localisation seront suivies par l’analyse de gènes candidats ou l’étude systématiques de gènes d’un intervalle génétique comportant un nombre raisonnable de gènes devraient permettre d’identifier les gènes d’intérêt. En plus de l’identifi