Le rôle de facteurs de transcription Phox2 dans le développement, l'évolution et la physiopathologie du système nerveux viscéral. – Phox2

Le développement neural produit, selon un ordre spatial et temporel précis, une grande variété de types neuronaux qui se connectent les uns aux autres de façon hautement spécifique. Nous étudions le contrôle transcriptionnel de ces phénomènes dans le système nerveux autonome ou viscéral (SNV) à propos des deux facteurs à homéodomaine Phox2a et Phox2b, largement spécifiques, chez tous les vertébrés, de ce système. Leur expression démarre, dans la plupart des cas, au stade de progéniteur prolifératif et perdure pendant toute l'embryogenèse, voire la vie adulte. Notre étude des inactivations géniques simples montre que dans chaque type cellulaire exprimant Phox2a/b, l'un ou l'autre gène est requis de façon non redondante. En particulier, Phox2b est nécessaire à la formation du SNV, plus précisément de ses circuits réflexes bulbaires, dont presque tous les relais disparaissent chez les mutants. Nous proposons ici de déchiffrer le rôle pléïotrope de Phox2b au cours du développement, au cours de l'évolution ainsi que dans l'étiopathologie d'une dysautonomie congénitale humaine.
(i) Développement neural. Nous procédons à une recherche systématique de cibles transcriptionnelles et de partenaires protéiques directs de Phox2b, participant avec lui à la spécification de phénotypes neuronaux (en particulier viscéromoteurs et noradrénergiques) et la suppression d'autres (tel le phénotype sérotonergique). Nos avons construit des mutants conditionnels pour découvrir d'éventuelles fonctions tardives, comme dans le guidage axonal, suggérées par nos expériences de gains de fonction et par le simple fait que la quasi totalité des neurones Phox2b-dépendants s'organisent en circuits.
(ii) Evolution. Nous proposons d'utiliser l'étonnante spécificité de Phox2b pour un ensemble de circuits neuraux (ceux du SNV) pour étudier l'histoire évolutive de ce système. Nous avons déjà déterminé que les motoneurones de la forme adulte de l'urochordé Ciona intestinalis, dont la fonction est exclusivement viscérale, expriment l'orthologue de Phox2a/b. Nous voulons désormais tester la fonction de CiPhox2 au cours du développement de la cione et aussi la conservation phylogénétique des programmes Phox2-dépendants. Des études en parallèle chez les poissons téleostéens pourront suggérer des scénarios d'évolution des circuits réflexes viscéraux.
(iii) Etiopathologie. L'importance de Phox2b pour le SNV est illustrée par le fait que des mutations dans PHOX2B sont la cause du syndrome d'Ondine, une dysautonomie mortelle. En collaboration avec d'autres groupes, nous reproduirons chez la souris la mutation humaine la plus fréquente (l'expansion d'une série d'alanines), et explorerons ses conséquences phénotypiques.