Identification et caractérisation des modificateurs de la dysfonction et de la vulnérabilité cellulaire causées par les polyglutamines mutées dans la cellule neuronale – NEUROMOD ID

Le but de ce projet de recherche fondamentale est d’identifier les principaux modificateurs de la toxicité neuronale induite par les polyglutamines (polyQ) mutées au travers d’études génomiques. Nous étudierions les polyQ mutées dans le contexte de la huntingtine (htt), la protéine de la maladie de Huntington (HD), car la htt est l’une des protéines de maladies à polyQ les mieux caractérisées. Le projet s’appuie sur 1) des criblages génétiques et physiologiques à l’aide d’un modèle transgénique de dysfonction neuronale avant mort cellulaire, induite par l’expression des polyQ mutées dans les neurones mécanosensoriels de C. elegans, un petit groupe de neurones bien caractérisés qui contrôlent spécifiquement la réponse au touché léger (modèle 1), et 2) des tests de vulnérabilité cellulaire à l’aide d’un modèle plus proche des conditions humaines, à savoir des cellules striatales dérivées de souris knock-in pour la htt, homozygotes pour des allèles « polyQ » normaux ou mutés (modèle 2). Nous avons validé cette approche en montrant que l’activation du complexe sir2-Foxo protégerait les neurones de la toxicité des polyQ mutées (Parker et al., Nat. Genet. 2005). A l’aide de cribles RNAi et d’analyses génétiques chez C. elegans (comportement, neuropathologie), nous sélectionnerons les principaux modificateurs de la toxicité des polyQ mutées dans les neurones. Nous évaluerons ensuite les gènes sélectionnés pour leur capacité à restaurer une activité normale du neurone in vivo (modèle 1 : imagerie calcique), et à inhiber la vulnérabilité à la mort cellulaire induite dans les cellules striatales (modèle 2). Les résultats attendus de cette étude comparative sont une meilleure compréhension des gènes/mécanismes conservés qui régulent le « stress neuronal », et l’identification de marqueurs HD candidats qui soient bien caractérisés au plan biologique. Plusieurs aspects de la physiologie de la cellule neuronale sont en effets bien conservés des invertébrés aux mammifères. De plus, ce projet sera utile pour combattre d’autres maladies dégénératives associées aux polyQ mutées ou à d’autres mutations dynamiques codantes car plusieurs études suggèrent que des mécanismes cellulaires identiques (ex : système ubiquitine-protéasome, régulation de la transcription) pourraient être affectés par différentes protéines de maladies. Le budget du projet vise à renforcer les approches existantes (génétique de C. elegans) et à implanter de nouvelles approches (physiologie neuronale). Equipe Avenir (10 personnes, sous évaluation pour la création éventuelle d’une unité Inserm fin 2005, nous avons développé un programme de recherche original basé sur une analyse comparative des relations entre les anomalies de la régulation de la transcription et le déclin de la cellule neuronale dans les maladies dégénératives. La faisabilité, les données préliminaires, les moyens existants et, au-delà, notre forte participation aux réseaux HD garantissent le succès du projet.