Cible thérapeutique potentielle de nouveaux ligands des récepteurs métabotropiques du glutamate du groupe III dans le traitement de la maladie de Parkinson : de la conception à l'évaluation préclinique – MGluRs Park

La dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire représente la caractéristique neuropathologique majeure de la maladie de Parkinson. Elle induit une hyperactivité réactionnelle des systèmes glutamatergiques dans les ganglions de la base (GB). Cette hyperactivité joue un rôle central dans l'expression du syndrome parkinsonien ainsi que dans les effets délétères de la DOPA-thérapie à long terme. Dans la recherche de traitements pharmacologiques alternatifs, les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluRs) constituent de nouvelles cibles thérapeutiques extrêmement intéressantes. Ils sont largement exprimés dans les GB où ils peuvent augmenter l'excitabilité cellulaire (groupe I) ou moduler la libération de neurotransmetteurs (groupe II et III). Dans ce contexte, notre projet a pour objectif de caractériser la cible thérapeutique potentielle que constituent les récepteurs du groupe III (en particulier mGlu4 & 7), localisés à des endroits clés de la circuiterie des GB. Le point fort de notre projet consiste à associer les compétences de 4 équipes dont les domaines de recherche sont complémentaires pour découvrir et caractériser de nouveaux ligands de ces récepteurs en associant des approches pharmacologiques, comportementales, électrophysiologiques et de morphologie quantitative.

Le premier objectif, initié par les 2 équipes de chimistes (F. Acher) et pharmacologistes (J.P. Pin) consiste à rechercher de nouveaux ligands des mGluRs du groupe III par conception rationnelle et criblage virtuel puis à valider leur impact au niveau comportemental dans différents modèles animaux mimant les symptômes moteurs parkinsoniens (M. Amalric). Il visera à:
- poursuivre la recherche de nouveaux ligands des mGluRs du groupe III sélectifs des sous-types 4 et 7 identifiés dans les ganglions de la base (F. Acher).
- caractériser leurs propriétés pharmacologiques sur les récepteurs clonés (J.-P. Pin)
- évaluer leurs effets sur des modèles animaux de la pathologie (M. Amalric)

Le deuxième objectif, initié en parallèle par les équipes de M. Amalric et du partenaire 4 (P. Gubellini), consiste à analyser l'impact des traitements pharmacologiques les plus efficaces au niveau comportemental sur le fonctionnement physiopathologique des GB. Il visera à:
- identifier les sites d'action de ces traitements dans les structures clés des GB où sont exprimés ces récepteurs par l'analyse des marqueurs de l'activité métabolique neuronale par hybridation in situ et par microdialyse in vivo dans les mêmes modèles animaux.
- analyser la réactivité de la transmission synaptique corticostriée par électrophysiologie in vitro.
L'ensemble de ce projet résolument multidisciplinaire devrait avoir des retombées majeures pour le développement de nouvelles stratégies pharmacologiques dans le traitement symptomatique de la maladie de Parkinson et permettre d'identifier les évènements cellulaires et moléculaires à la base de l'expression des symptômes parkinsoniens.