Mécanismes moléculaires et cellulaires de l'apprentissage controlé par la récompense – MECAREC

L'apprentissage contrôlé par la récompense est un mécanisme majeur d'adaptation du comportement dans lequel les neurones dopaminergiques du mésencéphale jouent un rôle central. Leur fréquence de décharge code les erreurs de prédiction de récompense et la dopamine (DA) semble être un signal de valeur motivationnelle (incentive salience). Pour comprendre l'impact fonctionnel de ce signal il faut élucider les effets de la DA sur les neurones post-synaptiques et son rôle dans la plasticité neuronale sous-tendant l'apprentissage. Ces questions, essentielles pour la description des mécanismes fondamentaux de l'apprentissage, ont des implications importantes en pathologie humaine puisque les effets toxicomanogènes des drogues résultent de leur capacité à augmenter la transmission dopaminergique et à perturber les mécanismes normaux de plasticité. La régulation de la plasticité synaptique par la DA est importante pour l'apprentissage sensori-moteur et sa perturbation est impliquée dans les affections des ganglions de la base.
Les neurones striataux épineux de taille moyenne sont les cibles majeures de la DA, parfaitement placée pour contrôler le flux d'information à travers le striatum et la plasticité des synapses corticostriatales. Cette plasticité implique des changements d'efficacité synaptique et de morphologie des épines dendritiques. Toutefois, les effets à long terme de la DA sur les MSNs et leurs mécanismes restent mal connus. Nous avons montré que la protéine kinase ERK (extracellular signal-regulated kinase) est essentielle pour les effets transcriptionnels et comportementaux durables des drogues toxicomanogènes. De manière remarquable cette voie se comporte comme un détecteur de coïncidence dont l'activation nécessite la mise en jeu simultanée des récepteurs DA-D1 et NMDA du glutamate.
Le but principal de ce projet multidisciplinaire est de déterminer comment la DA et le glutamate modifient durablement les propriétés des neurones striataux. Il associe les expertises complémentaires de 3 groupes qui ont déjà effectué des contributions significatives dans le domaine et combine l'étude des voies de signalisation, des propriétés électrophysiologiques et de la morphologie neuronale. Nous développerons de nouvelles approches permettant de marquer durablement les neurones activés par la DA et le glutamate in vivo de façon à étudier leurs modifications morphologiques et physiologiques au cours du temps en parallèle avec des études comportementales.
Nous étudierons ainsi les effets à long terme d'injections uniques de cocaïne, qui bloque la recapture de DA, ou d'autres agents pharmacologiques plus spécifiques. Ce modèle pharmacologique simple est bien adapté à l'étude multidisciplinaire des mécanismes de base communs aux récompenses naturelles et pharmacologiques . Nous étudierons ensuite des paramètres clés de ces réponses dans des expériences comportementales associant des récompenses naturelles et des stimuli sensoriels spécifiques.