ELUCIDATION DES MECANISMES CELLULAIRES ET MOLECULAIRES IMPLIQUES DANS LE RETARD MENTAL DU SYNDROME DE COFFIN-LOWRY – COFFIN-LOWRY

Le syndrome de Coffin-Lowry (CLS) est une forme rare mais très sévère de retard mental lié au chromosome X pour lequel n’existe aucun traitement spécifique. Bien que la cause génétique ait été identifiée (mutations du gène RSK2), de nombreuses questions subsistent. En particulier, les bases cellulaires et les mécanismes physiopathologiques à l’origine du retard mental ne sont pas élucidés. Pour ce projet, des expertises en neurobiologie et en génétique moléculaire sont combinées pour identifier les bases moléculaires contribuant au déficit cognitif chez les patients. Dans notre projet en cours, subventionné par le GIS-Maladies rares (2004-2005), nous étudions des souris invalidées pour le gène RSK2. Nos résultats préliminaires révèlent un déficit d’apprentissage et de mémoire spatiale à long terme. Nous avons également montré que la fonction du facteur de transcription CREB et l’expression de c-Fos, impliqués dans les fonctions cognitives, est affectée. De plus, une compensation de l’absence de RSK2 par une surexpression de RSK1 a été observée, suggérant une possibilité d’approche thérapeutique. Nous avons maintenant crée des souris invalidées simultanément pour trois membres de la famille RSK, RSK1, 2 et 3. Cet outil nous permet maintenant de considérablement étendre le champ de notre projet et d’étudier non seulement la fonction de RSK2 mais également les fonctions spécifiques et redondantes des différents membres de la famille RSK. Comme les MSK et les RSKs ont des fonctions redondantes, nous incluons dans notre étude une souris invalidée pour MSK1. Les fonctions spécifiques et redondantes des RSKs et de MSK1 seront étudiées dans des coupes de cerveau et des neurones en culture stimulés par des neurotransmetteurs ou facteurs neurotrophiques, ainsi que l’influence qu’a leur absence sur l’expression de gènes régulés par CREB et impliqués dans la plasticité et les fonctions cognitives. Afin d’avoir une compréhension plus complète des voies moléculaires affectées dans les neurones déficients en RSK ou MSK, une analyse par puce (microarray) sera mise en oeuvre pour identifier les gènes dont l’expression est altérée. La conséquence de l’absence des RSKs et de MSK1 pour la plasticité synaptique (études de la LTP in vivo dans l’hippocampe et le gyrus denté), pour l’apprentissage et la consolidation de différentes formes de mémoire, et pour la régulation d’IEG induits par LTP et apprentissage, seront étudiés. Finalement une question importante pour le retard mental et les déficits de mémoire concerne les moyens éventuels de les prévenir ou de les atténuer. Dans ce but nous testerons les effets bénéfiques potentiels de l’enrichissement environnemental sur l’apprentissage et la mémoire ainsi que sur les altérations physiologiques et moléculaires. A notre connaissance aucun autre groupe ne dispose de souris invalidées pour les gènes RSK, ni ne s’est attaqué aux problèmes qui nous préoccupent. L’identification d’anomalies cellulaires et fonctionnelle