MRAR - Programme pluriannuel de recherche sur les maladies rares

Mécanismes de la neurodégénérescence induite par les expansions polyglutamine dans SCA7 et fonction de l'ataxine-7 dans le complexe transcriptionnel TFTC – SCA7RET

Résumé de soumission

L’ataxie spinocérébelleuse de type 7 (SCA7) est une maladie héréditaire neurodégénérative faisant partie du groupe des maladies par expansion polyglutamine (polyQ). C’est la seule de ces maladies où l’on observe une atteinte de la rétine. De nombreuses études suggèrent que des altérations transcriptionnelles jouent un rôle important dans les pathologies par expansion polyQ, mais les mécanismes impliqués restent inconnus. Nous avons récemment montré que le produit du gène SCA7, l’ataxine-7 (ATXN7), est une sous-unité du complexe transcriptionnel TFTC. Dans un modèle murin de SCA7, nous avons montré que ATXN7 mutée induit une modification majeure de la structure de la chromatine des noyaux des photorécepteurs. Ces anomalies s’accompagnent d’une diminution importante de l’expression des gènes spécifiques des photorécepteurs.Ce projet propose d’étudier les mécanismes moléculaires impliqués dans SCA7 et de déterminer si la toxicité induite par ATXN7 mutée est due à une activité anormale du complexe TFTC. Nous analyserons également les mécanismes menant aux modifications de la chromatine et aux altérations transcriptionnelles observées dans les souris SCA7.Des résultats préliminaires indiquent que l’expansion polyQ ne modifie pas l’incorporation de ATXN7 dans le complexe TFTC. Nous étudierons in vivo, à partir de souris modèles et de lignées cellulaires stables, comment l’expansion polyQ dans ATXN7 modifie les propriétés du complexe TFTC. Ceci sera anlysé à plusieurs niveaux : composition en sous-unités de ces complexes; modification de l’activité d’acétylation des histones et du recrutement de TFTC sur différents promoteurs. Les anomalies caractérisées permettant d’expliquer le phénotype observé dans les souris SCA7, constitueront des pistes thérapeutiques qui pourront être validées dans ces modèles murins. Nous étudierons enfin les modifications de la structure tridimensionnelle de ces complexes par microscopie électronique à haute résolution ainsi que la structure atomique des fragments fonctionnels de ATXN7 par diffraction des rayons X.Nous étudierons par ailleurs le rôle de ATXN7 dans le complexe TFTC. Nous projetons d’analyser quelles sous-unités de TFTC interagissent avec ATXN7 et de localiser ATXN7 dans la structure de TFTC par immuno microscopie électronique. L’analyse biochimique des complexes associés à ATXN7 permettra également de déterminer si ATXN7 est un constituant spécifique et exclusif du complexe TFTC.Enfin, nos résultats nous ont permis de mettre en évidence une architecture très particulière des photorécepteurs de la rétine. L’architecture spécifique des noyaux des photorécepteurs est très précisément contrôlée au cours du développement et joue un rôle majeur dans le contrôle de l’expression des gènes impliqués dans la vision. Nous proposons donc d’explorer les mécanismes contrôlant cette organisation spécifique. Ces connaissances pourraient avoir des implications importantes pour d’autres maladies touchant les photorécepteurs.Ce projet constitue une nouvelle thématique qui sera développée par D. Devys dans l’équipe de L. Tora. Grâce a cette collaboration des résultats importants ont déjà été obtenus. Cette approche pluridisciplinaire, associant une étude biochimique de complexes transcriptionnels à une étude génétique d’une maladie neurodégénérative, nous permettra de développer ce projet de façon compétitive.

Coordinateur du projet

CENTRE EUROPEEN DE RECHERCHE EN BIOLOGIE ET EN MEDECINE - CERBM (Divers public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CENTRE EUROPEEN DE RECHERCHE EN BIOLOGIE ET EN MEDECINE - CERBM
CENTRE EUROPEEN DE RECHERCHE EN BIOLOGIE ET EN MEDECINE - CERBM
CENTRE EUROPEEN DE RECHERCHE EN BIOLOGIE ET EN MEDECINE - CERBM

Aide de l'ANR 200 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 0 Mois

Liens utiles