Recherche de gènes responsables du syndrome de Kallmann de Morsier et physiopathologie moléculaire – Kallmann syndrome

Le syndrome de Kallmann de Morsier (KS) est une maladie du développement embryonnaire qui associe une anosmie suite à une aplasie des bulbes olfactifs à un hypogonadisme, dû à un déficit en gonadolibérine (GnRH hormone hypothalamique qui contrôle le développement pubertaire des gonades). La maladie atteint un garçon sur 10 000. Elle atteint également les filles avec une fréquence environ 5 fois moindre. KS est génétiquement hétérogène. Plusieurs modes de transmission génétique ont été décrits : récessif lié au chromosome X (KAL1 : OMIM 308700), autosomique dominant (KAL2 : OMIM 147950) et plus rarement autosomique récessif (KAL3 : OMIM 244200). Deux gènes responsables de KS sont actuellement connus : KAL1, découvert en 1991 par l’équipe du Pr Petit, et code pour une protéine de la matrice extracellulaire durant l’organogénèse. KAL2, identifié en 2003 par notre groupe, est responsable d’une forme autosomique dominante. Il s’agit de FGFR1 codant pour un récepteur des Fibroblast Growth Factors (FGFs) dont les mutations perte de fonction sont responsables de KS. L’invalidation du gène dans le télencéphale est responsable d’une aplasie des bulbes olfactifs, chez la souris. Seuls 20% des malades ont une mutation dans KAL1 ou KAL2. Pour la localisation de nouveaux gènes, nous disposons d’une cohorte exceptionnelle, de recrutement international, constituée de 400 cas sporadiques et de 40 petites familles comportant au moins deux individus atteints. Les formes familiales sont rares, en partie du fait de l’infertilité inhérente à la maladie, mais aussi vraisemblablement en raison de sa pénétrance très incomplète. De ce fait, les méthodes classiques d’étude de liaison ont peu de chance d’aboutir. Nous aborderons donc la recherche des autres gènes KS par une approche cytogénétique qui a déjà permis d’identifier KAL1 et KAL.2. Nous disposons de lignées lymphoblastoïdes de deux malades KS porteurs de translocations différentes. Par la méthode FISH, nous caractériserons précisément les points de cassure et rechercherons des mutations dans les gènes situés dans ces intervalles. Deuxièmement, nous rechercherons des mutations dans des gènes candidats appartenant aux voies de signalisation FGF. Si les deux approches précédentes sont prises en défaut, nous rechercherons des délétions ou duplications à l’aide de la technique « comparative genome hybridization » (CGH) array. Cette technique performante repose sur une hybridation comparative entre le génome d’un patient et celui d’un sujet normal et utilise des puces à ADN portant des clones génomiques couvrant tout le génome et distants en moyenne d’un mégabase. Cette méthode sera appliquée chez une dizaine de malades KS possédant des signes cliniques supplémentaires (surdité, retard mental…) évoquant un syndrome de « gènes contigus », n’ayant pas de mutation dans KAL1 ou FGFR1, et dont le caryotype haute résolution est normal. En collaboration avec l’Université de N’Djaména, nous tenterons également de localiser par une étude de liaison classique au Centre de Génotypage, une forme d’anosmie congénitale non syndromique présente dans une dizaine de grandes familles tchadiennes. Ce locus pourrait en effet être également responsable d’une forme génétique de KS, qui chez certains individus ne se traduit que par une anosmie isolée.