MRAR - Programme pluriannuel de recherche sur les maladies rares

Physiopathologie de l'Ostéodysplasie polykystique lipomembraneuse avec leucoencéphalopathie sclérosante étudiée sur un modèle murin – PLOSL Mouse

Résumé de soumission

Plus de 165 cas d'Osteodysplasie lipomembraneuse polykystique avec leucoencephalopathy sclérosante (PLOSL) ont été diagnostiqués. Cette maladie qui débute vers la trentaine est caractérisée par des kystes osseux, un syndrome frontal et une démence présénile. La cytoarchitecture du cortex est préservée sans perte neuronale observée. Le PLOSL est induit par la mutation des gènes codant KARAP/DAP12 ou TREM-2. KARAP/DAP12 est une protéine de signalisation membranaire de 12kD détectée dans les cellules des lignages lymphoïde et myéloïde où elle est nécessaire à des immunorecepteurs activateurs tels que TREM-2. Les patients ne présentent pas de signes d'immunodéficience, et la cause primaire de la maladie est une dysfonction des ostéoclastes dans les os et de la microglie (MG) dans le cerveau qui expriment KARAP/DAP12 et TREM-2.Trois études seulement ont analysé les souris mutantes KARAP/DAP12 en relation avec le PLOSL. Deux de ces études (publiées par des équipes de ce réseau) ont caractérisé les altérations osseuses et cérébrales et montré une certaine congruence entre les phénotypes des souris et les symptômes: altérations osseuses, démyélinisation et altérations des propriétés synaptiques eventuellement impliquées dans les troubles des fonctions supérieures.Nous compléterons la caractérisation du phénotype des souris KARAP/DAP12 ou TREM-2 en relation avec les symptômes du PLOSL. Nous pourrons ainsi définir les fonctions pour lesquelles le modèle murin est adapté et l'utiliser pour déterminer la physiopathologie de la maladie, et essayer des stratégies de sauvetage. Plus précisément, notre projet a trois axes: 1. Pour l'os, nous confirmerons d'abord l'importance de KARAP/DAP12 dans la physiologie osseuse grâce à des souris transgéniques qui le surexpriment; nous anticipons un phénotype ostéoporotique. En outre, afin d'analyser les facteurs physiologiques impliqués dans cette pathologie nous évaluerons l'importance de la lymphopoïèse sur l'ostéoclastogénése et/ou sur la formation osseuse. 2. Dans le cerveau, nous analyserons les dysfonctions des MG. Nous identifierons le partenaire cellulaire des MG en localisant KARAP/DAP12-TREM-2 par microscopie électronique dans le tissu nerveux. Nous analyserons les altérations d'expression de cytokines microgliales dans les souris PLOSL par des analyses ciblées et génomique par puce à ADN. Nous analyserons la mort développementale des neurones dans laquelle les MG sont normalement impliquées. Nous complèterons enfin l'étude des altérations synaptiques par une analyse protéomique des protéines synaptiques.La compréhension des altérations osseuses et neuronales nous permettra d'évaluer la pertinence de stratégies de sauvetages par greffe de moelle ou par injection des cytokines dérégulées par la mutation. 3. Un laboratoire hospitalier évaluera les cas non diagnostiqués de PLOSL en analysant les locus de KARAP/DAP12 et TREM2 de patients souffrants de leukodystrophies associées à des syndrômes frontaux non expliquées.

Coordinateur du projet

INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Paris 12 (Divers public)

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Partenaire

INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Paris 12
CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE RHONE-AUVERGNE
INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Paris 6

Aide de l'ANR 210 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 0 Mois

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