MRAR - Programme pluriannuel de recherche sur les maladies rares

Maladie de Huntington : caractériser et restaurer la fonction de la huntingtine dans le transport axonal et les dynamiques intracellulaires – CARE FOR HD

Résumé de soumission

La maladie de Huntington (HD) est une maladie neurodégénérative rare caractérisée par des mouvements incontrôlés et des désordres psychiques et intellectuels conduisant à une incapacité totale et à la démence. Il n'y a pas de traitements pour prévenir l'apparition des troubles ou ralentir leur progression qui conduit à la mort en 10 à 20 ans. La lésion neuropathologique caractéristique est une dégénérescence préférentielle des neurones du striatum. Le gène responsable de HD code pour la huntingtine (htt) qui contient dans le contexte pathologique une répétition anormale de glutamines (polyQ).Les mécanismes qui conduisent à la mort des neurones du striatum ne sont pas encore bien compris mais impliquent le gain d’une nouvelle fonction toxique et la perte de propriétés anti-apoptotiques de la htt sauvage. Nous avons été un des premiers laboratoire à démontrer la fonction de la htt dans le transport de vésicules contenant le brain-derived neurotrophic factor, BDNF. En situation pathologique, le transport vésiculaire de BDNF est altéré conduisant à une diminution du support trophique des neurones striataux et à leur mort. Cependant de nombreuses questions restent sans réponse: Quels sont les mécanismes impliqués dans la régulation de la fonction de la htt dans le transport? La dysfonction de la htt peut-elle être restaurée? L’altération du transport le long des microtubules est-elle restreinte aux seules vésicules BDNF? D’autres types de transport et d’autres dynamiques cellulaires sont-ils affectés dans HD?Le but de ce projet est de mieux comprendre la fonction de la htt normale dans le transport axonal et les dynamiques intracellulaires et les dysfonctions induites par l’expansion polyQ au cours de la pathologie. Nous chercherons à déterminer les mécanismes moléculaires impliqués dans ces processus et identifier les voies de signalisation capables de réguler la dysfonction de la htt polyQ et qui pourraient restaurer sa fonction. Nous proposons de :Axe 1 : Définir des stratégies moléculaires pour rétablir la fonction de la htt dans le transport microtubulaire de BDNF. Nous avons identifié des molécules neuroprotectrices dans HD qui augmentent le transport de BDNF. Nous souhaitons comprendre les mécanismes induits par ces composés.Axe 2 : Identifier d’autres transports médiés par la htt et définir leur contribution à la maladie. La dynamique d’organelles contenant d’autres facteurs neurotrophiques, leurs récepteurs ainsi que des molécules comme les transporteurs de glucose pourrait également être affectée.Axe 3 : Analyser la fonction et la dysfonction de la htt dans d’autres dynamiques intracellulaires comme l’endo/exocytose et le transport actine-dépendant.Une meilleure compréhension de la fonction et de la dysfonction de la htt dans les dynamiques intracellulaires dans HD nous permettra peut-être de proposer des nouvelles stratégies thérapeutiques.

Coordinateur du projet

INSTITUT CURIE - SECTION DE RECHERCHE (Divers public)

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Partenaire

INSTITUT CURIE - SECTION DE RECHERCHE

Aide de l'ANR 420 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 0 Mois

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