MRAR - Programme pluriannuel de recherche sur les maladies rares

Etude génétique et fonctionnelle de plusieurs gènes impliqués dans la maladie de Hirschsprung syndromique – HSCgenes

Résumé de soumission

Notre intérêt pour les affections du développement associées à la maladie de Hirschsprung (HSCR, aganglionose colique) remonte à plusieurs années. Cette neurocristopathie, principale cause génétique d’obstruction intestinale fonctionnelle, qui touche 1/5000 naissances, est caractérisée par une absence de ganglions entériques le long d’une longueur variable de l’intestin et entraîne une obstruction intestinale chez le nouveau-né et une constipation chez l’adulte. Bien que les progrès des traitements médicaux et chirurgicaux aient significativement diminué la mortalité et la morbidité, bien des problèmes demeurent et le développement de thérapeutiques cellulaires ou géniques plus efficaces doit s’appuyer sur une meilleure connaissance des gènes qui jouent un rôle dans le développement du système nerveux entérique (SNE), et de leur fonction normale et en pathologie.Notre compréhension actuelle des voies et des mécanismes moléculaires impliqués dans le développement du SNE provient en grande partie d’études réalisées chez le poulet et la souris. Ces études, complétées par celle d’affections humaines associées à la maladie de Hirschsprung, comme le syndrome de Waardenburg de type 4, ont permis d’identifier au moins 10 gènes considérés comme des acteurs majeurs pour le développement du SNE. Ce projet a pour but d’améliorer notre compréhension du rôle joué par cinq de ces gènes, que nous connaissons bien pour les analyser dans les importantes cohortes de patients que nous avons collectées : SOX10, EDN3, EDNRB, ZFHX1B, et KIAA 1279. Le projet que nous proposons ambitionne :1) De préciser plus en détail la génétique des neurocristopathies causées par ces gènes, en recherchant des mutations/réarrangements dans SOX10, EDN3, EDNRB, ZFHX1B, KIAA 1279 et leurs régions régulatrices. Ces études s’appuieront sur les systèmes disponibles au laboratoire, qu’il s’agisse de méthodes éprouvées utilisées en routine ou de nouveaux tests que nous avons développés (QMF-PCR) pour contourner les insuffisances des techniques conventionnelles. Surtout, les conséquences fonctionnelles des mutations faux-sens identifiées seront évaluées in vitro à l’aide de tests appropriés que nous développerons.2) D’étudier la fonction de chacun de ces gènes et leurs interactions pendant le développement du SNE normal et pathologique. Dans ce dessein, nous tirerons profit d’un système expérimental in vitro mis au point par l’un d’entre nous et récemment implanté dans le laboratoire, qui permet de purifier des cellules souches du SNE, capables de former des structures neurogéniques et gliogéniques en culture. Une caractérisation détaillée de ce système in vitro a précédemment permis d’établir sa capacité à mimer les différentes étapes (survie, prolifération, et différenciation des cellules souches) du développement, que nous souhaitons explorer.

Coordinateur du projet

INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Paris 12 (Divers public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - Délégation régionale Paris 12

Aide de l'ANR 200 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 0 Mois

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