MIIM - Microbiologie - immunologie

Spécificité et fonction des lymphocytes T Vgamma9Vdelta2 – V9V2 T CELLS

Résumé de soumission

Ce projet vise à étudier la spécificité fine, les modalités d'activation et le rôle biologique d'une sous population de lymphocytes T exprimant une combinaison particulière de régions variables du récepteur T (TCR), Vg9 et Vd2. Ces lymphocytes, dénommés ici LT V9V2, représentent jusqu'à 1/20 des lymphocytes T sanguins périphériques chez l'adulte, et reconnaissent in vitro une grande variété de cellules activées, transformées ou infectées. Deux catégories d'antigènes reconnus par les LT V9V2 ont été décrits : d'une part des composés non peptidiques phosphorylés dénommés « phosphoantigènes » correspondant à des métabolites de la voie de biosynthèse des isoprénoïdes, et d'autre part l'ATP synthase (AS), un récepteur mitochondrial transloqué à la surface de certaines tumeurs. Les modalités d'activation des LT V9V2 par les phosphoantigènes et le rôle de l'AS dans ce processus restent mal compris.
La réactivité large antimicrobienne et antitumorale des LT V9V2, leur forte activité lytique et bactéricide in vitro ainsi que leur capacité à produire des cytokines inflammatoires suggèrent leur implication dans l'immunité protectrice anti-infectieuse et antitumorale, et ont suscité le développement de stratégies immunothérapeutiques reposant sur l'administration d'agonistes synthétiques des LT V9V2. L'optimisation des protocoles d'activation in vivo des LT V9V2 et le choix de leurs indications cliniques requièrent une connaissance approfondie des modalités d'activation de ces lymphocytes et de leur rôle physiologique, en tant qu'effecteurs directs ou adjuvants de l'immunité infectieuse ou tumorale.
Ces questions seront abordées ici:
premièrement via l'analyse des mécanismes de reconnaissance par les LT V9V2 des cellules infectées ou transformées, l'étude de leur modalités fines d'activation par les phosphoantigènes et l'AS, et l'évaluation des contributions respectives des signaux délivrés par les TCR et d'autres récepteurs activateurs et inhibiteurs fréquemment exprimés par ces lymphocytes
deuxièmement via l'identification des facteurs solubles et membranaires contribuant à la prolifération, la survie et la maturation fonctionnelle des LT V9V2,
troisièmement à travers l'étude de la capacité des LT V9V2, et plus générallement des LT mémoires, à amplifier des réponses T conventionnelles soit directement via l'activation des cellules T naïves, soit indirectement via l'activation des cellules dendritiques (DC).
Ce programme impliquera 2 équipes sises à Nantes (U601, M. Bonneville) et à Paris (U520, O. Lantz). L'équipe #1, qui travaille depuis plus de 10 ans sur la biologie des LT V9V2, possède les compétences et les outils requis pour l'évaluation approfondie de ces cellules in vitro. L'équipe #2, spécialisée dans la biologie des réponses T murines, a développé plusieurs modèles murins utiles pour l'évaluation de caractère général et la signification in vivo de certaines observations tirées de l'étude du dialogue entre LT V9V2 et DC.

Coordination du projet

Marc BONNEVILLE (Organisme de recherche)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 300 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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