MIIM - Microbiologie - immunologie

Relation entre les GTPases Rho et la machinerie Ubiquitine/Protéasome dans la réponse inflammatoire de l'hôte – RhoUb-Inflam

Résumé de soumission

Un grand nombre de maladies résultent de processus inflammatoires chroniques. Ces pathologies ont comme dénominateur commun une réaction dérégulée de la réponse inflammatoire de l’hôte, normalement élaborée pour reconnaître et éliminer les pathogènes et les agents toxiques. Notre projet a pour ambition de comprendre comment limiter les réponses inflammatoires sans compromettre l’efficacité de la réponse immunitaire protectrice. Nos recherches visent à décrypter les réponses de l’hôte qui sont sous le contrôle des GTPases de la famille Rho et des machineries d’ubiquitylation et dégradation protéasomale. Cette stratégie d’étude nous permettra de développer des outils médicaux visant à orienter et contrôler les réponses inflammatoires (Munro 2005 Vaccine 23, 2551-2556). L’étude que nous proposons sera basée sur nos récentes découvertes que la toxine CNF1 des E. coli uropathogènes régule l’activité des GTPases Rho, produit une stimulation de la voie d’activation du facteur de transcription NF-?B et induit un programme génétique de défense immunitaire dont l’amplitude est rétrocontrolée par ubiquitylation et dégradation protéasomale de ces GTPases (Doye 2002 Cell 111, 553-564; Boyer & Lemichez 2004 Nat Rev Microbiol 2, 779-788). Nos hypothèses de travail sont désormais confirmées par la découverte que ce type de régulation est essentiel à la voie de signalisation du TGF-beta, un facteur clé de la différenciation des cellules T (Ozdamar 2005 Science 307, 1603-1609 ; Schmidt-Weber 2004 Curr Op Immunol 16, 709-716). Notre projet a pour ambition de poursuivre nos études sur la régulation de la réponse inflammatoire de l’hôte aux pathogènes. Nos découvertes posent aujourd’hui les questions majeures suivantes (i) Identification de la machinerie cellulaire d’ubiquitylation des GTPases Rho, autres que RhoA. (ii) Identification des protéines cellulaires ubiquitylées en réponse à l’activation des GTPases RhoA, Rac1 et Cdc42. (iii) Identification des gènes régulés par l’activation spécifique de ces GTPases. Les molécules isolées seront alors étudiées dans un modèle animal de réponse immunitaire induite par la toxine CNF1. L’analyse comparée des réponses immunitaires obtenues dans des souris génétiquements modifiées, comme les souris Smurf1-/- (ubiquitine-ligase de RhoA) nous permettra de déterminer l’impact des composants de la machinerie d’ubiquitylation et dégradation protéasomale sur la réponse inflammatoire. La connaissance des programmes génétiques contrôlés par les GTPases Rho et leurs modulations par les facteurs de virulence bactériens ciblant les systèmes d’ubiquitylation et dégradation protéasomale doit aboutir à une meilleure compréhension du rôle des GTPases Rho dans l’inflammation et de leur implication dans de nombreuses maladies humaines (Boettner 2002 Gene 286, 155-174).

Coordination du projet

Emmanuel LEMICHEZ (Organisme de recherche)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 95 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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