Mesure fonctionnelle de l'interaction entre anticorps recombinants et récepteur FcgRIIIa – THIBAULT

Les fonctions cellulaires dépendantes de l’interaction entre la portion Fc des anticorps monoclonaux recombinants (AcMor) et le récepteur Fc RIIIa exprimé sur les cellules effectrices sont très fortement impliquées dans l’activité thérapeutique des AcMor. Pour amplifier ces fonctions et améliorer l’efficacité des traitements, il est possible au plan industriel de modifier la portion Fc des AcMor eux-mêmes et/ou au plan de la prescription de sélectionner les patients sur la base de leur potentiel fonctionnel cellulaire. L’EA 3853 IPGA a développé deux technologies en ce sens. La première mesure l’affinité de l’interaction entre le Fc des AcMor et le Fc RIIIa cellulaire, la seconde mesure deux fonctions dépendantes de l’interaction : la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et la production de cytokine dépendante des anticorps (ADCP) en réponse à des AcMor immobilisés sur un support plastique. Leur utilisation a déjà permis de montrer que deux AcMor présentant des affinités différentes pour le Fc RIIIa induisaient des réponses fonctionnelles différentes. L’objectif général du travail est de tester la validité de la technologie de mesure simultanée de l’ADCC/ADCP par les cellules tueuses naturelles, à la fois comme outil dans la phase de développement des AcMor puis de contrôle des fonctions Fc des lots cliniques d’AcMor et dans la phase d’utilisation thérapeutique comme test diagnostique prédictif de la réponse chez les patients. La variabilité de la réponse ADCC/ADCP des cellules NK induite par les AcMor disponibles sur le marché sera étudiée en fonction de la variabilité de leur affinité pour le Fc RIIIa et du polymorphisme du gène FCGR3A codant ce récepteur. Cette variabilité de la réponse ADCC/ADCP sera comparée à celle de la méthode d’activation du complément de la Pharmacopée européenne appliquée aux mêmes AcMor. Dans le cas où l’un au moins des paramètres de la méthode ADCC/ADCP permet de mesurer une variabilité significative entre les AcMor, la preuve de concept serait confortée et permettrait de mettre en oeuvre le transfert de la méthode vers les firmes pharmaceutiques et/ou vers des sociétés développant des tests de contrôle de production. La mesure de la balance ADCC/ADCP des cellules NK sera également réalisée chez un minimum de 100 donneurs sains génotypés pour le FCGR3A pour déterminer s’il existe une variabilité inter–individuelle significative de l’un ou de plusieurs des paramètres mesurés. Si c’est le cas, l’étude du caractère prédictif du test sur la réponse thérapeutique chez des patients sera mise en oeuvre et le transfert auprès de sociétés développant des kits diagnostiques pourra être envisagé.