Vaccins contre la menace du virus de la fièvre de la vallée du Rift – RiftVac

We have 4 major specific objectives:
- to develop protein and DNA RVFV vaccines by targeting the SIRP- DC with anti-DEC205 or CLEC9A ScFvs fused in frame with the eGn protein, the ectodomain of the Gn RVFV glycoprotein that was shown to be protective in mouse models (ScFv-eGn). SIRP- DC subset targeting by vaccines has mainly been conducted in mice, and showed promising results in monkeys (Flynn et al., 2011). Demonstration of the efficacy of SIRP- DC targeting by vaccines in domestic animals has never been done and would extend the mouse/monkey results to a distant mammalian species, supporting the general extension of the SIRP- DC targeting concept for application in humans. In addition, this strategy is expected to be safe and DIVA (using the anti N serological response to detect infection).
- to compare protein and DNA anti-DEC205 or CLEC9A ScFvs-eGn vaccines for their immunogenicity, using a cationic lipid-based adjuvant.
- to develop a highly immunogenic RVFV recombinant pox vector based on the attenuated MVL that will encode the eGn protein.
- to test the SIRP- DC-targeted and recombinant MVL vaccines for their immunogenicity and protective properties in the sheep model, in homologous and heterologous prime/boosts, in order to eventually select the most appropriate strategy for vaccination in case of emerging or established RVFV infection, with respect to current regulatory constraints. Indeed, the conditions of usage of DNA/protein vaccines and MVL may not end up to be the same, depending of their final effectiveness, cost and safety aspects.

Ongoing

- selection of RVFV vaccines eliciting high and fast anti RVFV antibody response, strong T cell response (CD4 and CD8), and sterilizing immunity in sheep used as a target species and as a pertinent preclinical model
- develop the first anti SIRP- DC strategy in a domestic species, as a preclinical demonstration of the proof of concept for application to humans for RVFV vaccines, and leading to application to other pathogens
- develop the first combined anti SIRP- DC strategy/recombinant pox in a domestic species as a preclinical demonstration of the proof of concept for application to humans
- comparison of immunogenicity of anti SIRP- DC ScFv-eGn as DNA and protein vaccines
- the use of recombinant MVL as a vaccine candidate against RVFV in a sheep model for clinical application in humans

NOT yet

Le virus de la Fièvre de la Vallée du Rift (RVFV), arbovirus zoonotique qui s’étend progressivement depuis l’Afrique de l’Est, représente une menace biologique sérieuse pour l’homme et les ruminants. L’émergence récente de plusieurs viroses venues d’autres continents montre la forte probabilité d’introduction du virus RVF (RVFV) dans des pays indemnes, à la faveur d’actions bioterroristes et/ou de l’intensification des échanges internationaux. L’entrée du RVFV en Europe ou aux US aurait des conséquences désastreuses en santé publique et sur l’économie, de par l’expansion du RVFV dans différents réservoirs, la sévérité des symptômes, l’absence de traitements et de vaccins autorisés. Des vaccins atténués et inactivés, commercialisés dans des zones endémiques, sont chers et pas suffisamment sûrs (atténués) ou efficaces (inactivés). Il est urgent de développer des vaccins sûrs, économiques, et inducteurs d’une immunité rapide et solide. De nouvelles stratégies vaccinales ont été publiées, mais elles présentent divers inconvénients liés à leur coût, au manque d’informations immunologiques, et/ou à leur évaluation dans le modèle murin qui n’est pas suffisamment prédictif d’efficacité chez l’homme. Le mouton serait un bien meilleur modèle d’évaluation préclinique des vaccins RVFV, car il s’agit d’un hôte présentant des réponses à la vaccination et une expression clinique au RVFV semblables à l’homme.
Le ciblage des antigènes vers les cellules dendritiques (DC) est une stratégie de vaccination nouvelle et remarquablement efficace. Les 2 types principaux de DC sont distingués par l’expression différentielle de la molécule SIRP chez les mammifères (dont les ovins) et ils peuvent être ciblés par des récepteurs spécifiques. Ainsi des vaccins ADN ou protéiques, dirigés contre les molécules CLEC9A et DEC205 exprimées préférentiellement par les DC SIRP-, ont montré une efficacité inégalée pour induire des réponses T CD8 et anticorps de haute affinité chez la souris (100 fois supérieure aux antigènes non ciblés). La combinaison de ces vaccins anti-DC SIRP- à un rappel par un vecteur pox-recombinant a induit des réponses vaccinales optimales chez le singe.
Le but de RiftVac est de développer, pour l'homme et les ruminants, des vaccins RVFV protéiques ou à ADN ciblant les DC SIRP- ainsi que des vaccins pox recombinants, seuls ou association, testés dans le modèle préclinique ovin. RiftVac implique 4 partenaires complémentaires (P): P1, expert en immunologie et DC ovines, produira des “single chain variable fragments” dirigés contre les molécules CLEC9A et DEC205 ovines en fusion avec l’ectodomain protecteur de la glycoprotéine Gn (eGn), formulés avec des lipides cationiques. P3, expert en vecteurs pox, développera des virus Vaccinia recombinants hautement atténués issus de la souche Lister (MVL) exprimant eGn. P2, virologiste expert en RVFV, fournira les outils virologiques, détectera le niveau et la cinétique d’apparition des anticorps neutralisants et effectuera une épreuve infectieuse avec P4 (installations confinées de haute sécurité) dont ils ont l’expérience commune préalable.
La livrable majeure de RiftVAc est la production de nouveaux vaccins RVFV induisant des réponses anticorps rapides et fortes, des réponses cellulaires solides, et une protection virale complète dans le modèle-cible et préclinique ovin. Les stratégies proposées ont été conçues pour être les plus sûres possibles et économiques, dans la perspective de bio-défense lors d’intrusion délibérée ou fortuite du RVFV et d'emploi dans des zones endémiques. Les résultats de RiftVAc, dont ceux obtenus avec des vaccins anti DC SIRP- non encore testés chez les animaux domestiques et l’homme, constitueront des preuves de concept majeures pour le développement clinique de nouvelles stratégies vaccinales particulièrement efficaces.