Synthèse et étude de nouveaux Antipaludiques énantiomériquements purs – SEAPAL

"Le paludisme est dû à un protozoaire du genre Plasmodium qui est transmis à l’homme par la piqûre d’un moustique femelle, du genre Anopheles. Parmi les cinq espèces du genre infectant l’homme, Plasmodium falciparum est la plus pathogène et est responsable de la quasi-totalité des cas mortels. Elle est présente dans les zones tropicales d’Afrique, d’Amérique Latine et d’Asie, et elle est dominante en Afrique. D’après les données de l’OMS le paludisme est endémique dans plus de 100 pays tropicaux et sub-tropicaux, au moins 3,3 milliards de personnes y sont exposés et plus de 1,24 millions personnes en décèdent chaque année. Outre les personnes habitant dans les pays en voie de développement, les voyageurs de longue durée tels que les militaires sont les plus touchés par le paludisme. Le développement extrêmement rapide du phénomène de résistance aux antipaludiques, même aux plus récents, nécessite d’identifier au plus tôt de nouvelles molécules. Si quelques nouvelles familles de molécules à activité antipaludique sont en cours de développement, on peut déplorer le fait qu'aucune solution innovante n'ait été commercialisée au cours de ces dix dernières années.
L’équipe « thera » du laboratoire des glucides travaille, depuis plusieurs années, sur la synthèse et l’évaluation de molécules antipaludiques : (i) hémisynthèse de dérivés de l’acide ursolique, (ii) synthèse de nouvelles 4-aminoquinoléinols, (iii) mise en place de tests en routine pour comprendre les mécanismes moléculaires des molécules antipaludiques synthétisées. Récemment, nous avons breveté la synthèse, facilement transposable à l’échelle industrielle, de 4-aminoquinoléinols énantiomériquement purs avec d’excellentes propriétés antipaludiques.
Le présent projet sera réalisé grâce à une collaboration déjà en place entre le Laboratoire des Glucides (CNRS FRE 3517, UPJV, Amiens) et l’Institut de Médecine Tropicale du Service de Santé des Armées (UMR-MD3, Marseille) et le Laboratoire de Pharmacochimie de Bordeaux (FRE 3396-CNRS), à laquelle s'ajoutera un partenaire industriel, sanofi-aventis R&D.
La réalisation de ce projet implique un important travail en synthèse organique asymétrique pour la préparation de nouvelles librairies de molécules dont la conception prendra en compte les premières relations structure-activité établies récemment. Toujours dans l’objectif d’accéder le plus rapidement et efficacement possible à ces différentes familles de molécules, deux voies chimiques principales seront étudiées à savoir la dihydroxylation de Sharpless et l’hydroamination asymétrique. Il est à noter que cette dernière réaction que nous souhaitons appliquer est une réaction originale encore peu étudiée. Les propriétés physico-chimiques (log P, log D, pKa) et l’activité antipaludique des différents composés seront déterminées au fur et à mesure afin d’établir rapidement des relations structure-activité pour optimiser la conception des nouveaux antipaludiques (apport de la modélisation moléculaire). En utilisant les mêmes stratégies de synthèse, nous souhaitons coupler, aux structures quinoléiniques, un inhibiteur de pompes à efflux de manière à obtenir des antipaludiques devant limiter l’apparition de résistances. L’évaluation des propriétés pharmacocinétiques (ADMET) de tous les composés synthétisés sera réalisée par notre partenaire industriel. La recherche du mécanisme d’action moléculaire, l’évaluation de la cytotoxicité et de la génotoxicité seront réalisées sur les composés les plus actifs afin de faire émerger de nouveaux candidats médicaments antipaludiques.