Harry Sokol - #monANR
Harry Sokol : une piste prometteuse de traitement pour les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin
« Cette approche pourrait offrir une solution aux patients qui, malgré les progrès thérapeutiques récents, ne sont pas complètement soulagés. » Harry Sokol, professeur en gastro-entérologie à l’hôpital Saint-Antoine et enseignant à la faculté de Médecine de Sorbonne Université
En quoi consiste votre projet de recherche, TrypENGINE, soutenu par l’ANR ?
Le service dans lequel je travaille est spécialisé dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) comme la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique. Depuis près de 20 ans, ma thématique principale consiste à comprendre les liens entre le microbiote (ndlr : ensemble des micro-organismes, notamment des bactéries, présents dans l’intestin) et l’inflammation au niveau de l’intestin.
Depuis 2012, j’ai participé à plusieurs projets financés par l’ANR en tant que coordinateur ou partenaire et l’objectif de TrypENGINE consiste à transposer les résultats obtenus lors des précédents projets vers un médicament destiné à l’humain pour remédier à ces maladies inflammatoires. Les traitements actuels contre ces maladies affaiblissent le système immunitaire et ne permettent que des rémissions partielles : leur efficacité est donc limitée et leurs effets secondaires peuvent être graves, notamment un risque accru de développer des infections ou certains cancers.
Nous avons observé que l’activité de l’enzyme humaine AADAT, clé dans le métabolisme du tryptophane, était fortement diminuée chez les malades. Cela nous a amenés à envisager une stratégie thérapeutique : comprendre l’action de cette enzyme et déterminer son efficacité pour corriger le métabolisme du tryptophane et traiter l’inflammation.
Quelle a été la genèse de votre projet de recherche ?
J’ai obtenu un premier financement de l’ANR autour de 2012, pour un projet de recherche qui portait sur un gène de susceptibilité aux MICI. Ce travail m’a permis de découvrir un aspect de la physiologie que je ne connaissais pas : le métabolisme du tryptophane.
Le tryptophane est un acide aminé, donc une brique élémentaire pour la fabrication des protéines, que nous obtenons notamment via l’alimentation. Il sert non seulement à fabriquer certaines protéines, mais aussi à produire trois grandes familles de molécules clés : la sérotonine, impliquée dans de nombreuses fonctions comme la régulation de l’humeur et de l’immunité, les kynurénines, qui jouent un rôle dans l’inflammation, et les indoles, des dérivés du tryptophane produits par les bactéries du microbiote intestinal.
Avec ce projet, nous avons montré que ces dérivés d’indoles étaient essentiels à l’équilibre intestinal et à la prévention de l’inflammation. Chez les patients atteints de MICI, cette production est diminuée, et nous avons pu démontrer, à l’aide d’études chez la souris, que cela contribuait à l’inflammation.
Grâce à ce premier succès, j’ai obtenu un ERC Starting Grant en 2016 pour approfondir ces recherches. L’une des découvertes majeures qui en a découlé concerne les kynurénines : nous avons identifié certaines molécules ayant des effets anti-inflammatoires marqués. Deux d’entre elles, particulièrement actives, étaient produites grâce à l’AADAT.
Nous avons ainsi produit une enzyme AADAT de souris par génie génétique, et l’avons administrée à des souris ayant une inflammation intestinale. Cette approche s’est révélée efficace, ce qui nous a permis d’envisager aujourd’hui de transposer ce mécanisme à l’être humain.
Pourquoi avoir sollicité un financement de l’ANR ?
Ce type de projet nécessite un financement conséquent. L’ANR faisait partie des possibilités logiques, d’autant que nous avions déjà bénéficié de plusieurs financements. C’était donc une continuité naturelle pour nous.
Et quels résultats avez-vous obtenus grâce à ce financement ?
Nous avons réussi à produire l’AADAT et à démontrer son efficacité dans des modèles d’inflammation. Par ailleurs, ce travail est mené en collaboration avec l’équipe de Philippe Langella à Jouy-en-Josas et celle de David Moulin à Nancy, spécialisée dans les maladies articulaires. Nous avons observé des phénomènes similaires dans la polyarthrite rhumatoïde, ce qui suggère que cette voie métabolique pourrait jouer un rôle dans de nombreuses maladies inflammatoires.
Quelles perspectives votre projet offre-t-il aux patients ?
Au quotidien, je vois des patients qui ne sont pas complètement soulagés malgré les progrès thérapeutiques récents. Si cette approche métabolique aboutit, elle pourrait offrir une solution totalement différente, avec une meilleure tolérance et une sécurité d’utilisation accrue, notamment du point de vue infectieux.
Quel impact ce projet a-t-il eu sur votre carrière ?
Ce parcours aux côtés de l’ANR a été déterminant pour moi. Le premier projet a marqué un tournant : je revenais des États-Unis après un post-doctorat, et ce premier financement m’a permis de lancer mon équipe de recherche, de publier mon premier grand article et d’ouvrir un nouveau champ d’étude. Depuis, j’ai pu développer d’autres projets et suis aujourd’hui reconnu comme expert du métabolisme du tryptophane.
Quelle sera la prochaine étape de votre étude ?
Grâce à l’INRAE de Jouy-en-Josas, qui produit l’enzyme AADAT, nous avons atteint nos objectifs de production, mais la prochaine étape, un essai clinique, nécessitera des financements bien plus importants. Nous envisageons donc la création d’une start-up pour développer l’utilisation thérapeutique de cette molécule.
