Ingénierie du métabolisme du tryptophane pour traiter les maladies inflammatoires chroniques – TrypENGINE

Les maladies inflammatoires chroniques, dont les maladies inflammatoires chronique de l'intestin (MICI) et la polyarthrite rhumatoïde (PR), sont des pathologies liés au système immunitaire caractérisées par une inflammation inappropriée. Leur incidence a augmenté de façon spectaculaire dans les pays occidentaux au cours des dernières décennies, ce qui confirme le rôle des facteurs environnementaux. Les thérapies actuelles ne sont que partiellement efficaces et reposent pour la plupart sur des immunosuppresseurs qui sont associés à des effets secondaires, notamment un surrisque d’infections et des néoplasies. De nouvelles stratégies thérapeutiques avec des cibles innovantes et plus précises sont donc nécessaires de toute urgence.
Nous avons identifié une altération du métabolisme du tryptophane dans les MICI et la PR et son rôle dans la pathogenèse. Nous avons notamment mis en évidence le rôle d'une surproduction de métabolites pro-inflammatoires au détriment d'une diminution de la production de métabolites anti-inflammatoires. En administrant une enzyme spécifique (que nous avons produite et purifiée), qui est régulée à la baisse dans les contextes inflammatoires, nous avons pu contrecarrer les altérations du métabolisme du tryptophane et induire des effets thérapeutiques dans les modèles de colite et de PR.
Les objectifs du présent projet sont de mieux caractériser l'effet de cette enzyme thérapeutique dans des contextes pathologiques afin de la développer comme nouveau candidat thérapeutique. Dans ce but, nous allons (i) évaluer l'efficacité de l'enzyme thérapeutique nouvellement identifiée dans plusieurs modèles de colite et (ii) de PR, et (iii) décrypter les mécanismes impliqués dans les effets thérapeutiques dans les conditions inflammatoires.