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05/03/2020

Détermination du sexe et anomalies du développement : le projet ANR SexDiff

Quels sont les mécanismes impliqués dans la détermination du sexe chez l’embryon ? Il s’agit d’une question cruciale pour mieux comprendre le développement normal de la gonade (l’organe précurseur) en testicule ou en ovaire, mais aussi les anomalies du développement sexuel dont seulement 50% peuvent être expliquées au niveau moléculaire. Entretien avec Marie-Christine Chaboissier, directrice de recherche CNRS au sein de l’Institut de Biologie Valrose et coordinatrice du projet ANR SexDiff, à l’occasion de la journée internationale des droits des femmes.

Que savons-nous sur le mécanisme de la détermination du sexe et pourquoi l’étude des facteurs moléculaires impliqués représente un enjeu scientifique majeur ?

Marie-Christine Chaboissier : « Le sexe est établi dès la fécondation par la transmission paternelle du chromosome X ou Y qui conduira au développement d’ovaires chez les individus XX, et de testicules chez les individus XY. La gonade XX se différencie en ovaire par un processus régulé par le gène RSPO1 (R-spondin1) tandis que le gène SRY, localisé sur le chromosome Y, est nécessaire à la différenciation testiculaire. Ces deux voies moléculaires sont mutuellement antagonistes et le sexe est déterminé par la voie dominante. Il existe ainsi une voie active dédiée au développement ovarien (pour en savoir plus : lire l’anecdote Sciencetips du 5 mars 2020). La régulation de ces gènes est encore méconnue et nous pensons que d’autres gènes clés de la détermination du sexe, potentiellement responsables d’anomalies du développement sexuel (ADS) pour lesquelles il n’existe pas de diagnostic à ce jour, restent à découvrir. »

Quelles approches sont mobilisées au sein du projet SexDiff pour étudier les mécanismes en jeu ?

M-C Chaboissier : « Notre projet ANR vise à identifier de nouveaux gènes clés impliqués dans la détermination du sexe et la différenciation ovarienne qui a été bien moins étudiée que la voie de différenciation testiculaire. La gonade est constituée de différents types cellulaires : les cellules germinales, les cellules de soutien, les cellules stéroidogènes etc., qui se différencient à des temps différents. Pour comprendre le développement de chaque lignée cellulaire, et trouver les acteurs génétiques importants de ces différentes lignées, il faut réaliser des expériences de séquençage d’ARN de cellules uniques puis reconstituer à quel stade/dans quelle lignée, chaque gène est important. Ces cartes sont en cours d’établissement par les équipes de Frédéric Chalmel et Serge Nef, partenaires du projet. Une fois ces gènes identifiés, nous rechercherons les mutations de ces gènes chez les patients, puis l’équipe d’Anu Bashamboo introduira ces mutations par la technique de Crisper/Cas9 dans des cellules souches pluripotentes induites, pour vérifier leur impact sur la différenciation des cellules gonadiques.

Parallèlement, nous étudierons des modèles murins de nouveaux gènes impliqués dans la détermination du sexe et de gènes identifiés par ces analyses de séquençage et étudierons l’impact des mutations sur le développement sexuel. Toutes ces techniques sont complémentaires et devraient contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes qui régissent notre devenir sexuel. »

Dans quelles mesures l’identification de ces facteurs permettra à terme de mieux comprendre des pathologies telles que les ADS et d'améliorer leur prise en charge ?

M-C Chaboissier : « Chez l’homme, dans les cas cliniques d’ambiguïtés sexuelles qui ne sont pas expliqués par le défaut d’expression de gènes connus comme SRY ou RSPO1, il est vraisemblable que d’autres gènes encore inconnus à ce jour pourraient être des facteurs causatifs. En effet, à l’heure actuelle moins de 50% des patients souffrant de troubles du développement sexuel bénéficient d’un diagnostic moléculaire clair et par conséquent d’une prise en charge thérapeutique adaptée. »

Le projet SexDiff (2019-2022), coordonné par l’Institut de Biologie de Valrose, associe deux partenaires : l’IRSET et l’Institut Pasteur. Ces travaux sont financés par l’ANR mais également par la Fondation Maladies Rares qui participe aux coûts des analyses transcriptomiques.

Genre

Réduire les biais de genre et renforcer l’intégration des notions de sexe et de genre

En tant qu’agence de financement de la recherche, l’ANR encourage les coordinateurs de projets à systématiquement considérer la dimension sexe et/ou genre dans leurs travaux, tous domaines confondus, pour une production de qualité.

En vue de réduire les biais relatifs au genre dans les processus d’évaluation des projets, l’Agence veille aussi au respect de la parité dans les comités d’évaluation scientifique, et mène des analyses sur les données relatives à la sélection des projets. Découvrez l’analyse « femmes et hommes de science dans l’Appel à projets générique de l’ANR, de 2015 à 2018 ».

Les engagements de l’ANR pour une meilleure prise en compte du genre

Quelques références sur le sujet :

Sinclair AH, Berta P, Palmer MS, Hawkins JR, Griffiths BL, Smith MJ, Foster JW, Frischauf AM, Lovell-Badge R, Goodfellow PN. A gene from the human sex-determining region encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif. Nature. 1990 Jul 19;346(6281):240-4.

Parma, P. et al. R-spondin1 is essential in sex determination, skin differentiation and malignancy. Nat Genet 38, 1304-9 (2006).

Chassot, A.A. et al. Activation of beta-catenin signaling by Rspo1 controls differentiation of the mammalian ovary. Hum Mol Genet 17, 1264-77 (2008).

Lavery, R., et al. Testicular differentiation occurs in absence of R-spondin1 ans Sox9 in mouse sex-reversals. Plos Genetics. 8, 295 (2012).

Le résumé du projet ANR SexDiff