Cibler la variation phénotypique pour améliorer le traitement de la tuberculose – TREATABLE

Le projet TREATABLE se concentre sur la tuberculose, qui reste une menace majeure pour la santé mondiale. Elle est également à l'origine d'un quart de l'urgence mondiale en matière de résistance aux antimicrobiens, et est exacerbée par la pandémie de COVID-19. La capacité de Mycobacterium tuberculosis à persister malgré la pression exercée par l'hôte et les antimicrobiens est associée à sa variation phénotypique intrinsèque et à son potentiel de diversification accru dans des conditions stressantes. Nous proposons ici de cibler des biomarqueurs associés à la persistance, précédemment identifiés au niveau des sous-populations, afin de contrer ce phénomène et de potentialiser et accélérer la thérapie antituberculeuse. Pour atteindre cet objectif, nous avons créé un consortium interdisciplinaire, où le monde universitaire et le secteur privé travailleront en synergie. Ensemble, nous mettrons en œuvre un programme de recherche de pointe, fusionnant des compétences complémentaires : microbiologie de masse et unicellulaire ; biologie moléculaire et cellulaire ; ingénierie avancée des systèmes de culture microfluidique ; contrôle de la dynamique des microécoulements ; conception de médicaments assistée par ordinateur et découverte de médicaments. En particulier, nous prévoyons de 1) développer un système microfluidique robuste et automatisé pour l'imagerie unicellulaire, sur la base d'un prototype existant ; 2) effectuer une découverte in silico de médicaments en utilisant une bibliothèque de composés chimiquement diversifiés et en se concentrant sur une liste restreinte de biomarqueurs de persistance ; 3) caractériser l'activité unicellulaire de nos composés anti-persistance putatifs, présélectionnés au niveau de la population mycobactérienne ; 4) valider nos hits et rechercher des synergies avec les médicaments antituberculeux standard. Avec TREATABLE, nous augmenterons nos connaissances fondamentales sur les bases unicellulaires de la persistance de M. tuberculosis, nous contribuerons à une percée technologique qui s'avérera utile pour sonder la biologie unicellulaire dans différents domaines, nous générerons de nouvelles armes pour l'intervention sanitaire et nous améliorerons la thérapeutique de la tuberculose.