Les récepteurs NMDA, cibles inattendues dans l’hypertension artérielle pulmonaire – NUTS

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare caractérisée par une augmentation chronique de la pression artérielle pulmonaire, conduisant à la défaillance cardiaque droite et à la mort. Il n’existe pas de traitement curatif de l’HTAP. En dépit des traitements qui améliorent la qualité de vie et la survie, la médiane de survie reste < 5ans et les cas réfractaires sont candidats à une transplantation pulmonaire. De nouvelles voies thérapeutiques sont donc nécessaires pour la prise en charge des patients. Dans l’HTAP, la défaillance cardiaque droite est secondaire au remodelage des petites artères pulmonaires, un processus complexe et multifactoriel. La dysfonction endothéliale et la prolifération incontrôlée des cellules musculaires lisses, ainsi que l’inflammation chronique jouent un rôle dans la pathogenèse de l’HTAP

L’objectif de P1 est de comprendre la pathogenèse de l’HTAP et d’exploiter la connaissance de la maladie pour identifier des cibles thérapeutiques innovantes. Sur la base d’une biobanque de tissus pulmonaires collectés lors de la transplantation, avec une démarche hors des sentiers battus, P1 a récemment pointé le récepteur NMDA (NMDAR) comme nouvel acteur dans la physiopathologie de l’HTAP. Le NMDAR représente ainsi une cible thérapeutique inattendue, avec le concept innovant que la signalisation glutamatergique à travers le NMDAR puisse être impliquée dans les 3 tissus en cause dans l’HTAP: le cœur, le poumon, le système immunitaire. Ainsi de nouveaux composés qui cibleraient les NMDARs périphériques, sans effets centraux, seraient une valeur ajoutée dans le traitement de l’HTAP. A ce jour, la plupart des antagonistes des NMDARs qui ont atteint un développement clinique pour les maladies neurodégénératives (dizocilpine/MK 801 et mémantine) ne peuvent pas être utilisés en périphérie sans effets secondaires majeurs.

Ainsi NUTS a émergé comme un projet pluridisciplinaire qui réunit 3 partenaires d’expertises complémentaires et appartenant au Laboratoire d’excellence LabEx LERMIT P1 (INSERM UMR_S 999), P2 (CNRS-UMR 8076 BioCIS), et P3 (CNRS-UMR 8536 CMLA), respectivement dans les champs de la Biologie/Médecine (pathophysiologie de l’HTAP), Chimie Médicinale (Conception et synthèse de molécules à visée thérapeutique) et Biologie Structurale, (Modélisation et simulation moléculaire). Les objectifs généraux de NUTS sont de comprendre le rôle du NMDAR comme nouveau paradigme dans la physiopathologie de l’HTAP, d’explorer son potentiel comme cible thérapeutique, et proposer une nouvelle classe thérapeutique dédiée aux NMDARs périphériques

Les résultats préliminaires font la preuve de concept que les NMDARs sont impliqués dans l’HTAP, en utilisant des antagonistes du NMDAR connus comme MK-801 et mémantine afin de moduler les paramètres de la maladie dans un modèle de rat avec hypertension pulmonaire. Notre hypothèse de travail est qu’un événement inflammatoire précoce pourrait conduire à une libération excessive de glutamate à proximité des vaisseaux pulmonaires, induisant la suractivation des NMDARs des CE et l’apoptose, la désorganisation des jonctions serrées, l’ouverture de la barrière endothéliale, une angiogenèse incontrôlée, et enfin la prolifération des CE et CML conduisant au remodelage vasculaire.

L’Unité CNRS UMR 8076, fondatrice de Biocis-molecules, a une longue expérience dans la conception de molécules thérapeutiques et l’Unité CNRS UMR 8536 est experte en modélisation moléculaire et mathématiques appliquées. L’équipe INSERM U999, possède des modèles expérimentaux in vitro et in vivo, pour explorer la physiopathologie de l’HTAP, avec la possibilité unique de travailler sur des tissus pulmonaires du Centre National de Reference. Cette approche multidisciplinaire pourrait conduire à un nouveau paradigme de la physiopathologie de l’HTAP et a l’ambition de proposer une voie thérapeutique innovante, avec une nouvelle classe de molécules qui ciblerait les 3 systèmes concernés dans l’HTAP