Multi-scale analysis of adult neurogenesis – NeoSyn
La jouvence neuronale du cerveau adulte
Nous cherchons à comprendre comment et pourquoi le cerveau adulte répond aux sollicitations du monde extérieur, ou aux variations des paramètres physiologiques internes, en produisant et en incorporant en permanence de nouveaux neurones.
La neurogenèse adulte est un modèle d'étude des facteurs nécessaires pour réussir un jour une implantation cérébrale de cellules souches neurales
Nous caractériserons d'abord les étapes moléculaires qui concourent à l'intégration des neurones nouvellement générés dans les circuits neuronaux matures. Par des techniques d'électrophysiologie combinées à l'imagerie dynamique, nous proposons de décrire les modifications fines des microcircuits induites par l'arrivée des nouveaux neurones et la formation de nouvelles synapses. Nous tenterons de comprendre comment l'activité des cellules nouvellement générées influence le remodelage des réseaux matures. Nous chercherons ensuite à élucider les mécanismes qui participent à la production, l'intégration et la survie des différents types de neurones. Nous étudierons en particulier l'influence de l'activité sensorielle sur le recrutement des néo-neurones dans des contextes normaux ou pathologiques. Enfin, des analyses fines du comportement nous permettront de comprendre le rôle de la neurogenèse adulte sur diverses fonctions cognitives. En particulier, nous évaluerons l'impact de modifications de la neurogenèse adulte sur les performances olfactives de l'animal (détection, apprentissage, mémoire). Enfin, nous activerons sélectivement une sous-population de neurones nouvellement générés grâce aux outils offerts par l'optogénétique. Cette approche permettra de préciser la nature des signaux émis spécifiquement par les néo-neurones.<br /> Ce projet devrait contribuer à : 1) déterminer les modalités de connexion synaptique des neurones nouvellement générés au sein de leur réseau respectif et appréhender les règles de fonctionnement de ces réseaux ; 2) déterminer les règles à partir desquelles les neurones nouvellement générés intègrent les réseaux existants ou bien ils sont éliminés ; 3) Comprendre la pertinence comportementale de la neurogenèse adulte.<br />
Nous cherchons à faire exprimer des protéines photo-sensibles dans des nouveaux neurones. L’objectif est de pouvoir prendre le contrôle de l’activité des néo-neurones produits à partir de cellules souches neuronales. à l’aide de flashs lumineux. Grâce à cette technique, les chercheurs de l’Institut Pasteur et du CNRS ont pu voir, stimuler et enregistrer spécifiquement l’activité des nouvelles cellules nerveuses. Ils ont apporté la preuve que les nouveaux neurones qui naissent dans le bulbe olfactif du cerveau adulte s’intègrent bien dans les circuits nerveux préexistants. Ils ont également montré que, contre toute attente, le nombre de contacts des jeunes cellules avec leurs cibles augmentait fortement durant plusieurs mois
Notre équipe vient de mettre en évidence, chez la souris, le rôle joué dans l’apprentissage et la mémoire par les néo-neurones formés par le cerveau adulte. A l’aide d’un dispositif expérimental utilisant l’optogénétique, nous avons montré que les néo-neurones produits à l’âge adulte, quand ils sont stimulés par un bref flash lumineux, facilitent l’apprentissage ainsi que la mémorisation de tâches complexes. Ainsi les souris mémorisent plus rapidement les informations proposées pendant la tâche d’apprentissage et se souviennent des exercices 50 jours après l’arrêt des expérimentations. A l’inverse, les néo-neurones générés juste après la naissance du sujet, et non chez l’adulte, ne confèrent aucun avantage, ni pour l’apprentissage, ni pour la mémoire. Seuls les neurones produits par le cerveau adulte sont donc importants pour l’apprentissage et la mémoire.
Cette étude démontre que l’activité de quelques neurones produits chez l’adulte peut suffire pour avoir un effet important sur les processus cognitifs et le comportement.
Au-delà du rôle fonctionnel qu’elle établit, cette découverte réaffirme le lien patent entre « humeur » (définie ici par un schéma particulier de stimulation) et activité cérébrale : il est établi que la curiosité, l’éveil et le plaisir favorisent la formation de néo-neurones et, grâce à eux, l’acquisition de nouvelles compétences cognitives. A l’inverse, un état dépressif se répercute sur la production de nouveaux neurones et déclenche un cercle vicieux qui entretient cet abattement. Ces résultats et les technologies d’optogénétique qui ont permis d’y parvenir pourraient se révéler très utiles pour la mise au point de protocoles thérapeutiques visant à contrer le développement des maladies neurologiques ou psychiatriques.
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In most mammals, new neurons are continuously produced throughout life and are incorporated in two restricted brain area, the hippocampus and the olfactory bulb. The study of this neuron production in the adult is doubly relevant. On the one hand, it helps to understand how and why the adult brain responds to demands from the outside world, or to changes in internal physiological parameters by continually producing and incorporating new neurons. On the other hand, adult neurogenesis is a model for studying intrinsic or exogenous factors necessary for successful transplantations of neural stem cells in the brain in the future.
The proposed project aims to unveil how newborn neurons in the olfactory bulb reach precisely their neuronal targets and what functions they bring to the adult brain circuits. The project will be supported by a multi-level approach combining molecular genetics, in vivo dynamic imaging and electrophysiology. With this approach, we will investigate how newborn neurons integrate neuronal olfactory bulb circuits and how pathological conditions aiming to mimic human brain diseases can influence these processes. In particular, we will evaluate how neuronal activity can influence the recruitment and the integration of newborn neurons in normal or pathological contexts. Finally, the specific contribution of newborn neurons to olfactory and cognitive functions will be deciphered using optogenetic technologies. By selectively activating or silencing a subpopulation of newly generated neurons during olfactory behavior, we will clarify the nature of the signals emitted by the new neurons once integrated into adult brain circuits.
Project coordination
Pierre-Marie Lledo (Divers public)
The author of this summary is the project coordinator, who is responsible for the content of this summary. The ANR declines any responsibility as for its contents.
Partner
Help of the ANR 319,775 euros
Beginning and duration of the scientific project:
September 2011
- 36 Months
