CE17 - Recherche translationnelle en santé

Cellules stromales mésenchymateuses de gelée de Wharton comme médicament de thérapie innovante pour contrer l'immunoparalysie induite par le sepsis – ESSENTIEL

Résumé de soumission

Le sepsis est une dysfonction de la réponse de l’hôte face à une infection, conduisant à des défaillances d’organes et mettant en jeu le pronostic vital.. La physiopathologie extrêmement complexe de ce syndrome met en jeu un état pro-inflammatoire, anti-inflammatoire ainsi qu’une immunoparalysie à l’origine d’une susceptibilité accrue aux infections secondaires. On estime que le sepsis touche, par an, environ 3,4 millions d'Européens et provoque près de 700 000 décès.
Compte tenu de cette mortalité et de l’impact des pneumonies nosocomiales secondaires et des bactéries multirésistantes chez les patients gravement malades, l'identification de stratégies thérapeutiques innovantes est considérée comme un enjeu de santé publique.
Actuellement il n’existe aucun traitement spécifique du sepsis en raison de sa physiopathologie complexe, mêlant inflammation et immunoparalysie. Si plusieurs essais cliniques ciblant la phase pro-inflammatoire sont en cours, peu de candidats médicaments sont à l’étude pour le traitement de l’immunoparalysie associée. Or, cette dernière, souvent persistante, est source d’infections secondaires et de mauvais pronostic.
Grâce à leurs propriétés immunomodulatrices, leur capacité de migration vers les tissus endommagés, et leur effet antimicrobien, les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) apparaissent comme de bons candidats dans le traitement du sepsis et notamment dans les formes graves des infections à Sars-CoV2. Selon l’environnement, elles sont capables d'adopter un phénotype soit immunostimulant soit immunomodulateur médiés, par l'activation de leurs Toll like récepteurs (TLR). Ainsi, dans un contexte d'anergie cellulaire, tel que celui observé lors de l’immunoparalysie associée au sepsis, les CSM peuvent acquérir un phénotype immunoprotecteur, pro-inflammatoire (CSM1), permettant de réduire l'apoptose et de favoriser la survie des lymphocytes T.
Le projet ESSENTIEL propose, dans cette indication, la mise au point d’un Médicament de Thérapie Innovante (MTI), constitué de CSM préconditionnées. Le projet repose sur la capacité des CSM à présenter des propriétés immunostimulantes (CSM1) selon le contexte inflammatoire auquel elles sont soumises. Il s’agira ainsi de préconditionner des CSM issues de la gelée de Wharton (CSM-GW) vers un phénotype CSM1 afin de potentialiser leur action immunostimulante et ainsi permettre une action curative/préventive sur les infections secondaires post-sepsis.
Les enjeux du projet sont (i) de produire en grade clinique des CSM-GW en bioréacteur sur microporteurs et de les préconditionner pour obtenir le phénotype CSM1, (ii) d’étudier leur mécanisme d’action et leur stabilité (réversion de phénotype) in vitro, (iii) d’évaluer si les CSM1 peuvent corriger les dysfonctionnements fonctionnels et métaboliques lorsqu’elles sont co-cultivées avec des cellules immunitaires de patients atteints de pneumonie grave et (iv) d’évaluer, in vivo, les effets des CSM1 sur l’immunoparalysie dans un modèle murin de seconde infection bactérienne.
Le projet est basé sur les compétences complémentaires d’équipes de recherche (IMoPA, CEA, Institut Cochin), de spécialistes de la production de CSM-GW en grade clinique (UTCT et start-up StemInov) et de cliniciens appartenant à 3 services de médecine intensive permettant le recrutement multicentrique de patients.
Au-delà des bénéfices scientifiques, ce projet apportera des bénéfices pour la société, aucun traitement n’étant disponible actuellement pour traiter l’immunoparalysie associée au sepsis. Le projet ESSENTIEL s’inscrit dans une recherche translationnelle permettant la mise au point du premier MTI dans cette indication et qui amènera à moyen terme à la mise en place d’un Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC) pour valider cette approche thérapeutique.

Coordination du projet

Céline HUSELSTEIN (Ingénierie Moléculaire et Physiopathologie Articulaire)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

JACOB Institut de Biologie François-JACOB
STEMINOV
MTI Plateforme MTI
POLE ARE POLE ANESTHESIE REANIMATION
CTM Center of Translational and Molecular medicine - UMR INSERM 1231
IMoPA Ingénierie Moléculaire et Physiopathologie Articulaire
IC Institut Cochin

Aide de l'ANR 1 189 717 euros
Début et durée du projet scientifique : février 2024 - 48 Mois

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