Régulation des ILC par les hormones – HormonoILC

Afin d'évaluer l'influence de la signalisation dépendante de l'AR sur les ILC2, nous allons généré un modèle génétique qui permet la délétion conditionnelle de l'AR au sein des populations lymphoïdes. Ce modèle nous permettra d'évaluer si l'AR modifie le développement des ILC2 ainsi que leur nombre et localisation dans les tissus en condition homéostatique et dans des modèles d'asthme allergique. En parallèle de méthodes exploratoires non biaisées, nous souhaitons tester, parmi d'autres candidats, le rôle de KLRG1 dans l'effet inhibiteur des androgènes sur les ILC2. Nous avons en effet pu montrer que l'expression de KLRG1, un supposé inhibiteur de checkpoint des ILC2, est augmentée par la signalisation AR dans les ILC2.

Nous avons généré le modèle de souris déficientes pour l'AR dans le compartiment lymphoïde, et avons débuté sa caractérisation. En absence d'AR dans les ILC2, les biais de sexe ne sont plus observés, que cela soit en condition homéostatique ou inflammatoire. Nous allons donc à présent pouvoir évaluer l'impact de la délétion de l'AR sur le développement des ILC2 et sur leur maintient/localisation en périphérie.
Concernant le rôle de KLRG1, nous avons pu exclure que KLRG1 est nécessaire à l'effet inhibiteur des androgènes dans des modèles d'asthme aigu. La déficience en KLRG1 n'altère ni le nombre, ni leur capacité à produire des cytokines que cela soit chez les souris mâles ou femelles (Blanquart et al., 2022).

Ce travail devrait nous permettre d'identifier non seulement des mécanismes à l'origine des biais de sexe dans l'immunité, mais aussi, plus globalement, d'identifier des mécanismes à l'origine de la régulation des ILC2.
A la suite de ce projet, nous avons pour perspectives d'évaluer si, comme chez la souris, les androgènes régulent les ILC2 chez l'Homme.

Targeting androgen signaling in ILC2s protects from IL-33-driven lung inflammation, independently of KLRG1.
Blanquart E, Mandonnet A, Mars M, Cenac C, Anesi N, Mercier P, Audouard C, Roga S, Serrano de Almeida G, Bevan CL, Girard JP, Pelletier L, Laffont S*, Guéry JC*. J Allergy Clin Immunol. 2022 Jan.
* co-last, co-corresponding.
www.jacionline.org/article/S0091-6749(21)00725-9/fulltext

Alors que les différences liées au sexe dans la susceptibilité aux infections, aux allergies et à l'autoimmunité sont bien documentées, les mécanismes biologiques sous-jacents sont peu étudiés. A l'adolescence, l'asthme devient moins fréquent chez les hommes que chez les femmes, suggérant un rôle protecteur des hormones sexuelles mâles. Du fait du rôle central des cellules lymphoïdes innées du groupe 2 (ILC2) dans l'asthme, nous avons émis l'hypothèse que ILC2 pourraient être régulées par les hormones sexuelles. Pour la première fois, nous avons démontré que les androgènes, via l'activation de leurs récepteurs dans les ILC2, agissent comme des régulateurs négatifs du développement et de la prolifération des ILC2. Notre projet a maintenant pour but de déterminer les mécanismes sous-jacents à ces observations. Notre projet contribuera à identifier de nouveaux mécanismes moléculaires régulant les ILC2 et permettra plus largement de mieux comprendre les différences immunes entre les sexe.