CE14 - Physiologie et physiopathologie

Rôle de l'interaction MICU1-MCU dans la régulation du Ca2+ mitochondrial au cours de l'ischémie-reperfusion – MitoCaRe

Rôle de l'interaction MICU1/MCU dans la régulation du Ca2+ mitochondrial au cours de l'ischémie-reperfusion

L'infarctus du myocarde reste une maladie fréquente et invalidante en manque de stratégie thérapeutique pour limiter l'évolution vers l'insuffisance cardiaque. L'uniport calcique mitochondrial est la structure charnière qui contrôle l’entrée de Ca2+ dans la mitochondrie, et représente donc une cible potentielle en amont de la surcharge calcique mitochondriale pour moduler non seulement la mort cellulaire mais aussi la bioénergétique mitochondriale et l'homéostasie calcique.

Enjeux et objectifs

La protéine régulatrice et sensible au Ca2+ MICU1 interagit directement avec la protéine du pore MCU pour contrôler le flux de Ca2+ et in fine la survie cellulaire. <br />Face à ces données, nous postulons que la perte de régulation par MICU1 de la capture de Ca2+ mitochondrial jouerait un rôle déterminant dans la surcharge calcique mitochondriale et la mort cellulaire au cours de l'ischémie-reperfusion. <br />Dans ce projet, nous déterminerons les mécanismes moléculaires contrôlant l’interaction MICU1-MCU au cours de l'ischémie-reperfusion pour mimer la régulation de MCU par MICU1 comme nouvelle stratégie thérapeutique dans les pathologies impliquant une surcharge calcique mitochondriale, notamment l’infarctus du myocarde. <br />Notre hypothèse sera testée au travers de 3 axes, en partant du niveau moléculaire jusqu'à l'animal, et avec une application translationnelle sur cellules humaines. <br />Axe 1: Déterminer le rôle mécanistique de l'interaction MICU1-MCU au cours de l'ischémie-reperfusion (IR) <br />Axe 2: Examiner la modulation moléculaire de l'interaction MICU1-MCU pendant l'IR <br />Axe 3: Etudier la pertinence médicale du mime de MICU1 comme stratégie thérapeutique

Nous combinerons des expériences d’imagerie innovantes, d'analyses protéomiques et de modèles in vivo d'infarctus du myocarde avec une approche translationnelle sur des cardiomyocytes humains isolés de myocarde de patients non-insuffisants et insuffisants cardiaques.

Nos premiers résultats suggèrent une altération de la capture du Ca2+ par la mitochondrie au début de la reperfusion post-ischémie, suivie d'un remodelage délètère de la composition de l'uniport à long terme.

Nous sommes actuellement en train de poursuivre notre investigation des mécanismes sous-jacents pour développer de nouvelles drogues.

Brun et al., Archives of Cardiovasc Dis Supp 2021, doi.org/10.1016/j.acvdsp.2021.04.126

L’infarctus du myocarde reste une maladie fréquente et invalidante en l’absence de stratégie thérapeutique limitant le risque d’insuffisance cardiaque. L’uniport calcique mitochondrial représente la structure charnière qui contrôle l’entrée de Ca2+ dans la mitochondrie et donc une cible potentielle en amont de la surcharge calcique mitochondriale pour moduler à la fois la mort cellulaire, la bioénergétique mitochondriale et l’homéostasie calcique. Le PI a identifié le site d’interaction entre la protéine régulatrice MICU1 et la protéine pore de l’uniport MCU, nécessaire au contrôle du flux de Ca2+ et de la survie cellulaire. Nous postulons qu’une perte de régulation par MICU1 de la capture de Ca2+ mitochondrial serait l’élément déclencheur de la surcharge calcique mitochondriale menant à la mort cellulaire. Ce projet déterminera les mécanismes moléculaires contrôlant l’interaction MICU1-MCU au cours de l’ischémie-reperfusion afin de mimer la régulation de MCU par MICU1.
Notre projet s’articulera autour de trois axes :
Axe 1: Déterminer le rôle mécanistique de l’interaction MICU1-MCU au cours de l’ischémie-reperfusion (IR)
Axe 2: Examiner la modulation de l’interaction MICU1-MCU au cours de l’IR
Axe 3: Démontrer la pertinence du mime de MICU1 comme stratégie thérapeutique
Nous espérons que le programme de recherche MitoCaRe permettra d’identifier de nouvelles molécules protectrices contre les pathologies induites par une surcharge calcique mitochondriale, telles que l’infarctus du myocarde et l’AVC, et qui pourraient être étendues aux maladies neurodégénératives.

Coordinateur du projet

Madame Mélanie Paillard (LABORATOIRE DE RECHERCHE EN CARDIOVASCULAIRE, METABOLISME, DIABETOLOGIE ET NUTRITION)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CARMEN LABORATOIRE DE RECHERCHE EN CARDIOVASCULAIRE, METABOLISME, DIABETOLOGIE ET NUTRITION

Aide de l'ANR 323 999 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2020 - 36 Mois

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