Développement de méthodes de trifluorométhoxylation applicables pour des composés à haute valeur ajoutée et l'imagerie 18F-TEP – Ap-PET-I

Le programme de recherche se compose de trois modules indépendants.
Le premier module de travail porte sur le développement d'un accès efficace et peu coûteux à l'anion trifluorométhoxylate (ou le radical OCF3), soit par la formation in situ de l'anion F3CO- à partir de l'anion F-, soit par le développement du 2,4-dinitro(trifluorométhoxy)benzène (DNTFB) en tant que source d’OCF3 commercialement disponible et abordable, et leur mise en œuvre dans des procédés de trifluorométhoxylation par lots et en flux continu.
Le second module étend la stratégie précédemment développée à une grande variété de substrats et de réactions visant des méthodes générales. Une autre tâche consistera à développer l'accès aux centres stéréogènes trifluorométhoxylés.
Le troisième module est spécifiquement consacré à l'application des résultats des 2 premiers modules à une préparation efficace de radiotraceurs contenant du [18F]F3CO et à leur application à l'imagerie TEP au 18F.

La chimie du fluor se trouve au cœur d’activités fortement concurrentielles sur les plans académiques et économiques.
L’objectif du projet Ap-PET-I est de créer des molécules originales incorporant le groupe fluoré émergent OCF3 afin d'obtenir de nouvelles briques moléculaires qui seront à l’origine de futurs ingrédients agrochimiques ou pharmacologiques. Ce groupe fluoré émergent peut avoir des propriétés physico-chimiques et biologiques inédites et constituer une alternative au groupe CF3. Finalement, ce groupe fluoré émergent pourra éventuellement conduire à une activité biologique améliorée voire même à un nouveau mode d'action avec un impact mineur sur l'environnement.
Le projet Ap-PET-I est à la pointe de l'innovation en chimie organique du fluor moderne et ses intérêts socio-économiques sont multiples: 1) augmenter de manière significative la visibilité internationale et la performance de la R&D française en chimie dans des domaines importants pour les industries pharmaceutiques et agrochimiques mais également les matériaux; 2) permettre une innovation dans les méthodes de synthèse dans un domaine hautement compétitif au niveau international; 3) assurer, à un stade relativement précoce d'une exploitation industrielle potentielle, de nombreuses applications possibles à court terme; 4) permettre la mise au point de nouvelles molécules thérapeutiques ou à visée agrochimique, potentiellement plus efficaces, plus bénignes pour l'environnement, et impliquées dans de nouveaux modes d'action ouvrant la voie à de nouveaux traitements; 5) proposer un mode d’accès innovant à des nouvelles molécules marquées au fluor-18 pour l’imagerie médicale.

La chimie des organofluorés est aujourd'hui un élément important de la recherche en sciences de la vie et le développement de méthodologies nouvelles permettant l'introduction de groupes fluorés reste un enjeu central. D'un point de vue industriel, le groupe OCF3 est assez rarement rencontré et il y a un besoin urgent de développer des approches académiques et industrielles viables permettant d’introduire ce substituant fluoré émergent (EFS). Cet EFS pourrait conférer de nouvelles réactivités et fonctions aux molécules de synthèse, et pourrait également conduire à terme à une amélioration de l'activité biologique ou même à un nouveau mode d'action. De plus, ce type d’EFS éviterait les restrictions en matière de brevets et procurerait ainsi un avantage concurrentiel, ce qui est d'une importance capitale pour l'industrie chimique. Ainsi, la découverte de molécules innovantes portant des groupes fluorés émergents est un enjeu majeur pour les entreprises leaders dans ce domaine.
Le projet est à la pointe de l'innovation dans le domaine de la chimie moderne des organofluorés. Outre l'innovation dans les méthodes de synthèse dans un domaine hautement compétitif au niveau international, à un stade relativement précoce d'une exploitation industrielle potentielle, de nombreuses applications possibles à court terme seront générées par ce projet.
Ce projet contribuera à orienter d'autres thèmes de recherche en offrant de nouveaux outils menant à des applications dans des domaines qui constituent des atouts essentiels de la relance industrielle de notre pays.
Les trois objectifs principaux d'une entreprise sont : (1) d'obtenir un moyen d'accéder rapidement à des technologies spécifiques dans le domaine de la chimie du fluor ; (2) d'obtenir un avantage certain sur ses concurrents dans ce domaine et (3) disposer d'une bibliothèque de briques élémentaires uniques non disponibles chez les concurrents.

1. F. Leroux, P. Jeschke, M. Schlosser, Chem. Rev. 2005, 105, 827- 856
2. P. Jeschke, E. Baston, F. R. Leroux, Mini-Rev. Med. Chem. 2007, 7, 1027-1034
3. G. Landelle, A. Panossian, F. R. Leroux, Curr. Topics Med. Chem. 2014, 14, 941-951
4. F. R. Leroux, B. Manteau, J.-P. Vors, S. Pazenok, Beilstein J. Org. Chem. 2008, 4
5. A. Tlili, F. Toulgoat, T. Billard, Angew. Chem. 2016, 55, 11726-11735.
6. Manteau, P. Genix, L. Brelot, J.-P. Vors, S. Pazenok, F. Giornal, C. Leuenberger, F. R. Leroux, Eur. J. Org. Chem. 2010, 6043-6066
7. Manteau, S. Pazenok, J.-P. Vors, F. R. Leroux, J. Fluorine Chem. 2010, 131, 140-158
8. O. Marrec, T. Billard, J.-P. Vors, S. Pazenok, B. R. Langlois, J. Fluorine Chem. 2010, 131, 200-207
9. O. Marrec, T. Billard, J.-P. Vors, S. Pazenok, B. R. Langlois, Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 2831-2837
10. J.Barbion, S.Pazenok, J.P.Vors, B.R.Langlois, T.Billard, Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 1037-1040
11. F. Toulgoat, S. Alazet, T. Billard, Eur. J. Org. Chem. 2014, 2014, 2415-2428
12. A. Tlili, E. Ismalaj, Q. Glenadel, C. Ghiazza, T. Billard, Chem. Eur. J. 2018, 24, 3659-3670
13. G. Landelle, A. Panossian, S. Pazenok, J.-P. Vors, F. R. Leroux, Beilstein J. Org. Chem. 2013, 9, 2476-2536

Ces dernières années ont connu un intérêt croissant pour les composés portant des substituants fluorés émergents, comme les a-fluoro éthers. Parmi eux, les plus largement décrits sont les dérivés aromatiques, puis viennent les composés hétéroaromatiques et enfin plus rarement les dérivés aliphatiques, avec, exceptionnellement, contrôle de la configuration absolue des stéréocentres C*-OCF3 nouvellement formés.
L'objectif global du projet Ap-PET-I est de concevoir de nouvelles méthodes efficaces de trifluorométhoxylation applicables à un large éventail de substrats et qui n'ont pas encore été décrites à ce jour. Les protocoles devraient être suffisamment robustes pour pouvoir être appliqués, d'une part, à la R&D médicale et agrochimique en particulier, ce qui permettrait véritablement de débloquer l'accès à de nouvelles réactivités et fonctions pour les molécules fabriquées par l'homme, mais aussi d'aboutir à une activité biologique améliorée, voire à un nouveau mode d'action ayant un impact mineur sur l'environnement ; et, d'autre part, à des processus plus délicats tels que la préparation de radiotraceurs pour l'imagerie TEP 18F.
Nous envisageons donc d'aborder les modules de travail suivants :
WP1 - Développer des accès peu coûteux avec montée en échelle à l'anion trifluorométhoxylate (ou au radical OCF3), et les mettre en œuvre dans des procédés de trifluorométhoxylation par lots et en flux continu ;
WP2 - Explorer les gammes de substrats et de réactions de ces procédés en visant des méthodes générales, et développer l'accès aux centres stéréogènes trifluorométhoxylés ;
WP3 - Transposer les résultats des WP1-2 à une préparation efficace de radiotraceurs contenant du [18F]F3CO puis à l’application en imagerie TEP 18F.
Sur la base des résultats préliminaires du partenaire 1, traitant de la génération in situ et de l'utilisation directe d'AgOCF3 à partir de matières premières plutôt bon marché (triphosgène, KF) et d'AgF, nous avons tout d'abord l'intention, dans le cadre du WP1, tâche 1.1, d’approfondir l'étude des paramètres de réaction dans des conditions "par lots". Dans la tâche 1.2, une méthode alternative pour la génération de l'anion trifluorométhanolate ou du radical trifluorométhoxyle sera développée sur la base des études précédentes du partenaire 2 concernant le DNTFB comme source de OCF3. Ces conditions discontinues seront ensuite transposées dans la tâche 1.3 en flux continu, qui offre des avantages attrayants en termes d'efficacité, d'extensibilité et d’ajustement des conditions réactionnelles, en particulier lorsque des phases liquides et gazeuses sont impliquées, comme dans notre cas.
Alors que dans le WP1 nous développerons des méthodes plus rentables pour la production d'anions ou de radicaux OCF3 et les évaluerons dans la trifluorométhoxylation d'une poignée de substrats modèles, le but du WP2 sera d'abord de démontrer l'applicabilité de ces méthodes en termes à la fois de substrats pour une réaction donnée et de types de réactions. En parallèle, nous chercherons également à mettre au point de nouvelles espèces actives de transfert de OCF3, en l’occurrence des espèces à base de bismuth, bon marché et dont les modes de réactivité sont très variés. De plus, des complexes chiraux de Bi permettraient de contrôler la stéréosélectivité de la formation de la liaison C-OCF3, un défi qui a à peine été relevé jusqu'à présent.
Dans le WP3, nous envisageons de générer un anion [18F]F3CO-, en appliquant les résultats des WP1 et WP2 à la formation in situ de [19F ou 18F]difluorophosgène et réaction avec [18F]AgF, ce dernier étant utilisé pour la première fois dans le marquage par trifluorométhoxylation directe. Cette approche sera basée sur une méthode originale récemment mise au point par le partenaire 2 pour obtenir du [18F]AgF directement à partir du fluor 18 produit par le cyclotron à travers une cartouche échangeuse d'ions.