CE35 - Santé-Environnement : Environnement, agents pathogènes et maladies infectieuses émergentes et ré-émergentes, adaptations et résistance aux antimicrobiens.

Etude "One Health" sur le monkeypox: infection humaine, réservoir animal, écologie de la maladie et outils diagnostiques – AFRIPOX

AFRIPOX Une approche One Health de la variole du singe : Infection humaine, réservoir animal, écologie de la maladie et outils diagnostiques

La compréhension de la variole du singe présente encore de nombreuses zones d'ombre : le réservoir animal n'est pas identifié, les facteurs de risques de transmission zoonotique et interhumaine et les conditions écologiques favorables à son émergence ne sont pas complétement décris. Notre projet multidisciplinaire se greffera sur le processus de surveillance nationale de la variole du singe et permettra une approche holistique de cette maladie à travers de multiples approches complémentaires.

Une approche One Health de la variole du singe : Infection humaine, réservoir animal, écologie de la maladie et outils diagnostiques

- Description de l’épidémiologie et de l’histoire naturelle de la variole du singe à travers les épidémies de cette maladie en RCA. <br />- Identification des facteurs de risque de transmission zoonotique et interhumaine du virus monkeypox par des méthodes quantitative et qualitative; détermination de sa transmissibilité interhumaine et de son potentiel épidémique <br />- Estimation de l’immunité post vaccinale (antivariolique) et post maladies liées aux orthopoxvirus <br />- Identification du réservoir animal et des hôtes secondaires du virus monkeypox dans les zones d’Afrique centrale où il circule <br />- Détermination des facteurs écologiques associés à l’émergence de la variole du singe en Afrique centrale et de sa portée géographique potentielle dans cette région <br />- Développement des capacités de séquençage du monkeypox à l’Institut Pasteur de Bangui <br />- Comparaison des souches virales circulantes entre les populations humaines et animales; développement du diagnostic de terrain et du séquençage nouvelle génération dans les zones concernées <br />- Renforcement des capacités diagnostiques, Développement d’un test performant pour le diagnostic moléculaire de terrain du monkeypox <br />- Amélioration des capacités de discrimination des tests entre les différents Orthopoxvirus <br />- Développement d’un test sérologique spécifique du monkeypox <br /> <br />Plus généralement, les enjeux seront les suivants : <br />-Prévenir toute nouvelle transmission zoonotique aux populations humaines. <br />-Réduire le fardeau de la variole du singe dans les zones touchées, le risque d'importation dans les zones non endémiques et proposer des interventions de santé publique pour la prévention et le contrôle. <br />-Améliorer les performances des tests sérologiques à des fins de diagnostic. <br />- Identifier les zones à risque accru d'épidémies de variole du singe et informer les stratégies de prévention de santé publique

A travers l’étude des épidémies passées et en cours, nous documentons le potentiel épidémique de la maladie et les facteurs de risque associés à la transmission zoonotique et interhumaine, notamment à travers une étude cas témoin dans la Lobaye.

Les approches ethnohistoriques et anthropologiques permettent de s'appuyer sur les connaissances locales autour de cette maladie et des évolutions écologiques et sociales ayant pu mené à son émergence.

La recherche du réservoir animal se fait à travers des captures des animaux suspects d'être les réservoirs autour des épidémies humaines, mais également en s'appuyant sur la recherche d'ADN viral dans des spécimens historiques de collection de musées et à travers la comparaison de la niche écologique du virus et des mammifères suspects d'être réservoirs.

L'approche écologique développée permet de déterminer les facteurs écologiques associés à l'émergence de la variole du singe en Afrique centrale et l'étendue géographique potentielle de l'infection par la variole du singe dans cette région.

Les différentes approches virologiques mises en place dans le projet ont pour but d'améliorer les capacités diagnostiques de terrain du monkeypox en RCA, pour identifier et réagir rapidement face aux épidémies.
De nouveaux tests diagnostiques moléculaires de terrain seront développés et testés afin de discriminer rapidement la varicelle de la variole du singe.
Des tests sérologiques plus spécifiques seront développés afin d'obtenir un diagnostic sérologique fiable.
Des méthodes de séquençage rapide seront également mises en place en renfort des capacités actuelles de l'IP Bangui.

Epidémiologie
La dernière investigation d’épidémie dans la Lobaye en octobre 2019 retrouve un caractère saisonnier aux épidémies de variole du singe en RCA, potentiellement en lien avec des activités alimentaires saisonnières.
L’analyse des données rétrospectives de la surveillance nationale a permis de donner un aperçu épidémiologique et clinique complet de l’histoire naturelle de la variole du singe en RCA entre 1983 et 2021.

Zoologie
1. Analyse des niches écologiques des réservoirs animaux susceptibles d’héberger le virus Monkeypox.
Pour identifier les réservoirs animaux potentiels du Monkeypox, la niche écologique du virus a été comparée à celle de tous les mammifères d’Afrique sub-saharienne.

2. Analyses phylogénétiques et phylogéographiques des écureuils.
Les genres Funisciurus et Heliosciurus sont considérées comme les réservoirs animaux les plus probables pour le Monkeypox. Nous avons initié une étude phylogénétique des Protoxerini. Sur les 103 échantillons collectés dans les musées, de 21 espèces différentes, nous avons obtenu à ce jour 94 séquences du gène de la 1ère sous-unité de la cytochrome c oxydase. Notre phylogénie préliminaire a révélé de nombreux problèmes taxonomiques nécessitant une étude des caractères morphologiques pour réaliser une clé de détermination.

3. Recherche du virus monkeypox chez les écureuils des collections du MNHN
Nous avons initié une étude de recherche de l’ADN du monkeypox à partir d’échantillons de peau collectés sur 110 spécimens de huit espèces de Funisciurus ( de 1891 à 1996), pour tester la présence du virus Monkeypox.

Ecologie
Constitution d’un atlas de données écologiques pour la mise en relation de données épidémiques avec des données contextuelles environnementales.

Virologie
1/Etude et mise en place d’une diversification des approches de séquençage du virus monkeypox
L’utilisation du MinION a permis l’amélioration de la séquence attendue, au niveau des extrémités. Une nouvelle approche d’enrichissement ciblé se basant sur une technologie de microfluidique a été initiée.

2/Amélioration des capacités discriminatoires des tests sérologiques entre les différents Orthopoxvirus par étude du peptidome complet des protéines de surface du virus pour identifier les antigènes spécifiques.
Au total 24 protéines de surfaces ont été sélectionnées à partir du protéome du MPXV (191 protéines) pour le développement d’un test sérologique multiplexe. Ces bactéries transformées permettront de produire une librairie de bactériophages exprimant les peptides viraux à leur surface, et ainsi de capturer les anticorps sériques spécifiques et d’identifier les profils sérologiques de patients infectés par le MPXV.

3/Diagnostic moléculaire de terrain grâce à des réactifs lyophilisés à travers 4 tests d’amplification isotherme rapide permettant de différentier les infections aux MPXV des infections aux virus Varicelle-Zona, et d’identifier le linéage de MPXV chez les individus infectés.

L’intérêt de ce projet réside à terme dans une gestion préventive de ces émergences potentielles de façon générique par la compréhension de leur épidémiologie et des facteurs impliqués dans leur émergence, er sur le renforcement des systèmes de santé et de surveillance des pays concernés.

L'identification des facteurs de risques de transmission zoonotique ou environnementale et interhumaine sera une grande avancée pour la compréhension de cette maladie et sa prévention.
La détermination de la transmissibilité du monkeypox dans une population dont la protection immunologique contre les Orthopoxvirus diminue permettra de mieux comprendre la participation de la diminution de l'immunité anti variolique post vaccinale dans la majoration de l'incidence de la maladie.

L'approche qualitative apportée par les enquêtes ethnohistoriques et anthropologiques resituera la variole du singe dans ces contextes sociaux et écologiques d'émergence, à travers les connaissances des populations locales concernées.

L'identification des caractéristiques écologiques ds zones concernées par la maladie permettra de mettre en évidence l'importance des facteurs écologiques, des modifications environnementales récentes dans la majoration de l'incidence de cette maladie et de faire des recommandations pour tenter de prévenir ces émergences par des politiques d'aménagement du territoire.

Les différentes techniques virologiques développées pendant ce projet permettront de renforcer à terme le diagnostic rapide de terrain de la variole du singe.
L'amélioration des capacités de séquençage sera à l'origine d'une meilleure compréhension des liens entre les différents cas humains et animaux et entre les épidémies, et précisera la circulation du virus entre les populations humaines et animales.

1. Berthet N, Descorps-Declère S, Besombes C, et al. Genomic history of human monkey pox infections in the Central African Republic between 2001 and 2018. Sci Rep. 2021;11(1):13085. Published 2021 Jun 22. doi:10.1038/s41598-021-92315-8

2. Mathias Vandenbogaert, Aurélia Kwasiborski, Ella Gonofio, Ste´phane Descorps-Decle`re, Benjamin Selekon, Andriniaina Andy Nkili Meyong, Rita Sem Ouilibona, Antoine Gessain, Jean-Claude Manuguerra, Valérie Caro, Emmanuel Nakoune2, Nicolas Berthet. Nanopore sequencing of a monkeypox virus strain isolated from a pustular lesion in the Central African Republic. In revision.

3. The natural history of the monkeypox virus in the Central African Republic, 1983-2021. Submission ongoing

4. Possible link between monkeypox virus outbreaks and edible catterpillar gathering in the Central African Republic, 2019. Submission ongoing

Pas de brevet.

La variole du singe, est une zoonose émergente proche de la variole, se transmettant secondairement de personne à personne. Si jusqu’à ce jour, la variole du singe survenait essentiellement dans les forêts d’Afrique de l’ouest et centrale, ces dernières années, on observe son expansion géographique et un accroissement de la taille et de la fréquence des épidémies. Des cas importés surviennent dans plusieurs pays, incluant l’Europe. De nombreux aspects de cette maladie émergente restent inconnus, tels que son réservoir animal, ses facteurs de risques de transmission zoonotique et interhumaine, et les caractéristiques écologiques ayant favorisé son émergence. Ainsi, le 2018 WHO Research and Development Blueprint a désigné la variole du singe comme une menace émergente nécessitant une accélération de la recherche et des actions de santé publique.

La collaboration AFRIPOX mobilise un partenariat international et multidisciplinaire, de type One Health, reposant sur l’épidémiologie, l’anthropologie, la zoologie, l’écologie environnementale, la virologie et la modélisation mathématique pour aborder la variole du singe s à l’interface humain-animal-écosystème à travers 4 objectifs:
- Identifier le réservoir animal et les hôtes secondaires du virus monkeypox dans les zones d’Afrique centrale où il circule
- Identifier les facteurs de risque de transmission zoonotique et interhumaine du virus monkeypox par des méthodes quantitative et qualitative; déterminer sa transmissibilité interhumaine et son potentiel épidémique
- Comparer les souches virales circulantes entre les populations humaines et animales; renforcer les capacités diagnostiques, développer le diagnostic de terrain et le séquençage nouvelle génération dans les zones concernées
- Déterminer les facteurs écologiques associés à l’émergence de la variole du singe en Afrique centrale et sa portée géographique potentielle dans cette région

L’expertise reconnue des partenaires, leur expérience du terrain et leur collaboration préexistante assureront la réussite du projet. L’investigation et la réponse systématiques aux épidémies amélioreront le contrôle des épidémies et l’identification des facteurs de risque de transmission du virus monkeypox. L’étude des épidémies passées et actuelles permettra de comprendre le potentiel épidémique de la maladie et de renforcer les mesures de prévention et de contrôle.
L’approche ethno-historique fera émerger les connaissances locales sur la variole du singe et sur les changements environnementaux ou comportementaux animaux précédant ou accompagnant les épidémies, afin de guider de nouvelles investigations sur les dynamiques écologiques et zoologiques de l’émergence de cette maladie. La découverte des compréhensions locales de la transmission entraînera des mesures de communication des risques et de prévention, localement acceptables.
La partie virologie conduira les analyses phylogénétiques pour la comparaison des souches virales humaines et animales; et améliorera les capacités diagnostiques à travers un test sérologique spécifique et un test diagnostic de terrain. Par le renforcement de la surveillance et du diagnostic de terrain, notre étude réduira le temps de réponse, critique pour le contrôle de la maladie, la réduction du risque d’importation, et la prévention d’autres émergences virales.
L’identification des espèces animales et des caractéristiques environnementales contribuant à l’émergence de la variole du singe aidera à pointer les zones à risque de transmission inter espèces et à améliorer les activités de préparation aux épidémies.
Le projet AFRIPOX servira de modèle pour la compréhension et le contrôle d’une menace infectieuse globale. Notre collaboration multidisciplinaire renforcera la recherche et la préparation aux épidémies, en développant des connaissances scientifiques cruciales et en renforçant les capacités de gestion des zoonoses émergentes en Afrique centrale, au-delà de la durée du projet.

Coordinateur du projet

Monsieur Arnaud FONTANET (INSTITUT PASTEUR)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

ISYEB Institut de Systématique, Evolution, Biodiversité
Institut Pasteur de Bangui / Laboratoire des arbovirus, des fièvres hémorragiques virales, virus émergents et zoonoses
IP - UEME INSTITUT PASTEUR
IP - Unité d'Epidémiologie et physiopath INSTITUT PASTEUR
INSTITUT PASTEUR
SESSTIM Sciences Economiques et Sociales de la Santé et Traitement de l'Information Médicale

Aide de l'ANR 637 419 euros
Début et durée du projet scientifique : mars 2020 - 36 Mois

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