Déficience de l’autophagie dans les cellules de l’immunité dans un paradigme d’Encéphalomyélite myalgique/ Syndrome de fatigue chronique (EM/SFC) – AD-ME

Considérant que les facteurs de susceptibilité à l’intolérance aux adjuvants Al constituent un domaine important, sous-étudié, notre projet vise à :
(i) Caractériser in vitro l'impact des SNP observés sur le flux d'autophagie et les réponses inflammatoires aux adjuvants Al, à l'aide de PBMC de patients;
(ii) Utiliser des modèles murins de déficit en autophagie pour déterminer in vivo s'ils sont plus sensibles aux particules d'adjuvant Al, en termes de biopersistance, de diffusion systémique, d'inflammation et de toxicité.

Ce travail fournira une compréhension mécaniste de la manière dont l'autophagie contrôle l'élimination et les effets toxiques chroniques des particules d'adjuvant Al, justifiera des interventions cliniques et permettra de répondre aux besoins pressants en vaccinologie :
i) la prévention fondée sur les risques par la mise au point de tests génétiques prédictifs ;
(ii) la gestion personnalisée du patient à l'aide de nouveaux traitements ciblant l'autophagie ;
(iii) l’accroissement de développement d'adjuvants plus sûrs.

Notre travail offrira de nouvelles perspectives prometteuses sur la physiopathologie et le traitement de l'EM/SFC.

Notre modèle murin permettra notamment de mener de futures études sur une variété de maladies associées à l'autophagie et soupçonnées d'être liées à différentes expositions environnementales nocives (composés inhalés ou ingérés, composants de prothèses). Dans le cadre du présent projet, nous pourrons envisager de :
(i) Comparer l'hydroxyde d'Al (Alhydrogel®) au phosphate d'Al (AdjuPhos®), un autre adjuvant largement utilisé ;
(ii) Comparer les effets des adjuvants Al seuls à ceux des vaccins contenant de l'Al ;
(iii) Tester les effets préventifs des activateurs pharmacologiques de l'autophagie

Le projet a été cité dans les publications suivantes :
? Publications multipartenaires
1. Masson JD, Blanchet B, Periou B, Authier FJ, Mograbi B, Gherardi RK, Crépeaux G. 2020. Long term pharmacological perturbation of autophagy in mice: are HCQ injections a relevant choice? Biomedicines. 1;8(3). pii: E47. doi: 10.3390/biomedicines8030047.
2. A venir :
Autophagy snp in human diseases: the missing environmental link. Romeo, Grandjean et al. à soumettre.

? Publications monopartenaires
3. Using Genetics To Dissect SARS-CoV-2 Infection. Brest P, Mograbi B, Hofman P, Milano G. Trends Genet. 2020 Nov 26:S0168-9525(20)30324-3. doi: 10.1016/j.tig.2020.11.007. Online ahead of print.PMID: 33309104.
4. Host Polymorphisms May Impact SARS-CoV-2 Infectivity. Brest P, Refae S, Mograbi B, Hofman P, Milano G. Trends Genet. 2020 Nov;36(11):813-815. doi: 10.1016/j.tig.2020.08.003. Epub 2020 Aug 10.PMID: 32828550.
5. A multifactorial score including autophagy for prognosis and care of COVID-19 patients. Domdom MA, Brest P, Grosjean I, Roméo B, Landi MT, Gal J, Klionsky DJ, Hofman P, Mograbi B. Autophagy. 2020 Dec;16(12):2276-2281. doi: 10.1080/15548627.2020.1844433. Epub 2020 Nov 29.PMID: 33249989.
6. Open questions for harnessing autophagy-modulating drugs in the SARS-CoV-2 war: hope or hype? Brest P, Benzaquen J, Klionsky DJ, Hofman P, Mograbi B. Autophagy. 2020 Dec;16(12):2267-2270. doi: 10.1080/15548627.2020.1779531. Epub 2020 Jun 19.PMID: 32521191

Contexte scientifique: Les interactions «Gènes x environnement» jouent un rôle dans le syndrome d’encéphalomyélite myalgique / fatigue chronique (EM/SFC). Nous nous intéressons au déficit génétiquement induit de l'autophagie en parallèle à une exposition à des composés particulaires de l'environnement. Dans le contexte d’une politique vaccinale croissante, nous nous concentrons sur les adjuvants à base d’aluminium (Al) des vaccins pour expliquer pourquoi certaines personnes atteintes d’EM/SFC apparemment intolérantes aux adjuvants possèdent des polymorphismes génétiques sur les gènes de l’autophagie et comment les détecter pour limiter le risque d'effets indésirables. L’EM/SFC est une maladie neurologique qui affecte des millions de personnes et se manifeste par une fatigue chronique, des douleurs musculaires, une déficience cognitive et un sommeil non réparateur. La physiopathologie de l’EM/SFC est incertaine, mais un rôle pour des infections et contaminants environnementaux est proposé. La persistance de pathogènes intracellulaires ou de particules métalliques et minérales immunostimulants a été observée, alimentant l'idée qu'une élimination inappropriée de ces agents peut provoquer une stimulation immunitaire prolongée qui ne parvient pas à s'éteindre, conduisant à un épuisement du système immunitaire. Cela confirme les données récentes selon lesquelles les patients atteints d'EM/SFC ont des niveaux élevées de cytokines pendant les 3 premières années environ, moment auquel le système immunitaire s'épuise et les niveaux de cytokines chutent.
Certaines personnes sont porteuses de facteurs génétiques qui confèrent une susceptibilité à des composés environnementaux particuliers. Nous étudions si l’EM/SFC peut être génétiquement «inscrit» et si cette empreinte peut être reconnue comme étant à risque de développer la maladie, ce qui permettrait d'éviter des expositions spécifiques. Nous disposons d'une vaste cohorte de patients ayant développé une EM/SFC après l'administration de vaccins contenant un adjuvant Al. Les patients suivis par notre équipe ont été historiquement identifiés par la détection dans le deltoïde d'une lésion histopathologique inhabituellement persistante témoignant de la persistance intracellulaire d'Al, appelée myofasciite à macrophages (MFM).
Le contraste entre le nombre de vaccinés et le taux de détection de la MFM suggère que certaines personnes ont des difficultés à éliminer l'adjuvant de leurs cellules immunitaires. Nous avons découvert des polymorphismes nucléotidiques (SNP) dans des gènes de l'autophagie chez des patients EM/SFC atteints de MFM. Par rapport aux sujets sains du projet 1000 génomes, tous les patients atteints de MFM présentaient 7 SNP impliqués dans 6 gènes de l'autophagie avec un effet cumulatif apparent. Cela conforte l'opinion selon laquelle les réactions indésirables aux vaccins à base d'Al chez l'adulte répondent à un paradigme d’interactions « gènes x environnement ».
Méthodologie: notre projet vise à :
(i) Caractériser in vitro l'impact des SNP observés sur le flux d'autophagie et les réponses inflammatoires aux adjuvants Al, à l'aide de PBMC de patients;
(ii) Utiliser des modèles murins de déficit en autophagie pour déterminer in vivo s'ils sont plus sensibles aux particules d'Al, en termes de biopersistance, de diffusion systémique, d'inflammation et de toxicité.
Résultats: Ce travail fournira une compréhension de la manière dont l'autophagie contrôle l'élimination et les effets toxiques chroniques des particules d'Al, justifiera des interventions cliniques et permettra de répondre aux besoins pressants en vaccinologie :
i) prévention fondée sur les risques par la mise au point de tests génétiques prédictifs ;
(ii) gestion personnalisée du patient à l'aide de nouveaux traitements ciblant l'autophagie ;
(iii) accroissement de développement d'adjuvants plus sûrs.
Notre travail offrira de nouvelles perspectives prometteuses sur la physiopathologie et le traitement de l'EM/SFC.