FR-DE AMR Bilateral call - FR-DE AMR Bilateral call

Inhibiteurs spécifiques d'enzymes inactivant les aminoglycosides – SIAM

Résumé de soumission

Comme le souligne l'Organisation Mondiale de la Santé, la multi-résistance aux médicaments est un problème de santé publique majeur nécessitant le développement urgent de nouveaux antibiotiques. La modification des aminoglycosides par des enzymes bactériennes est la principale source de résistance à cette classe d'antibiotiques. Des inhibiteurs de protéine kinase, qui inhibent également une classe de ces enzymes bactériennes (les aminoglycoside phosphotransférases), se sont révélés efficaces pour restaurer la sensibilité aux aminoglycosides de bactéries multi-résistantes. Cependant, étant donné que ces inhibiteurs de protéine kinase ciblent principalement des kinases humaines, ils pourraient avoir des effets secondaires indésirables empêchant leur utilisation clinique en tant que médicaments pour rétablir la sensibilité aux antibiotiques.

Sur la base de nos connaissances des structures et des spécificités des enzymes modifiant les aminoglycosides, nous proposons de concevoir des inhibiteurs spécifiques capables de restaurer la sensibilité bactérienne aux aminoglycosides sans affecter les kinases humaines. Afin de minimiser les effets sur les kinases humaines, un test de sélectivité sera effectué en routine. Le projet s'appuie sur des études préliminaires de conception de médicaments basée sur des fragments qui ont permis au coordinateur français (Guichou) d'identifier plusieurs petites molécules inhibitrices dotées d'un motif chimique commun. Ces fragments ont été co-cristallisés avec une aminoglycoside phosphotranférase. Ils ont une très grande efficacité de ligand et inhibent l'activité enzymatique in vitro dans la gamme des micromolaires. Sur la base des structures tridimensionnelles obtenues par co-cristallisation, le coordinateur allemand (Hausch) va synthétiser chimiquement, de façon itérative, des dérivés améliorés de ces fragments dans le but d’obtenir une inhibition puissante contre un large éventail de kinases bactériennes, mais pas contre les kinases humaines. Le mode de liaison sera déterminé par cristallographie aux rayons X par le coordinateur français qui réalisera également les tests d'inhibition de l'activité enzymatique et les prédictions par modélisation (sélectivité pour les bactéries par rapport aux kinases humaines). Un second partenaire français (Lavigne) testera in vitro les nouveaux composés pour leur capacité à restaurer la sensibilité aux antibiotiques sur une collection de souches cliniques multi-résistantes de Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae, en particulier celles exprimant des enzymes modifiant les aminoglycosides. Un second partenaire allemand (Rox) analysera la cytotoxicité des composés nouvellement synthétisés, déterminera leurs propriétés ADME ainsi que leurs propriétés pharmacocinétiques, puis testera leurs effets sur des modèles animaux d'infections pulmonaires.

Le travail collaboratif de ce consortium multidisciplinaire et complémentaire, qui associe les expertises françaises et allemandes dans le domaine, ouvrira la voie à la lutte contre la résistance aux aminoglycosides et de nouvelles options de traitement pour les patients immunodéprimés souffrant d’infections pulmonaires causées par des bactéries multi-résistantes du genre Acinetobacter, Pseudomonas, Escherichia et/ou Klebsiella.

Coordinateur du projet

Monsieur Jean-François Guichou (Centre de Biochimie Structurale)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CBS UMR5048 Centre de Biochimie Structurale
VBMI Virulence bactérienne et maladies infectieuses
Technische Universität Darmstadt
HZI Helmholtz Centre for Infection Research

Aide de l'ANR 392 993 euros
Début et durée du projet scientifique : octobre 2019 - 36 Mois

Liens utiles

Inscrivez-vous à notre newsletter
pour recevoir nos actualités
S'inscrire à notre newsletter