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Modélisation quantitative de l’organisation dynamique 3D des chromosomes – 3DynOrg

3DynOrg: Modélisation quantitative de l'organisation dynamique tridimensionnelle des chromosomes

De nombreux processus biologiques nécessitent une organisation et une dynamique particulières pour fonctionner normalement. Ces propriétés sont régulées par des mécanismes moléculaires connus. Cependant, comment ces actions microscopiques se couplent pour générer collectivement des fonctions à grande échelle reste une question majeure en biologie. Nous étudions cela dans le cadre de l'organisation 3D des chromosomes, qui joue un rôle majeur dans la régulation des gènes.

Objectifs principaux

En particulier, nous étudierons systématiquement la dynamique non-stationnaire de tels hétéropolymères longs, topologiquement contraints que sont les chromosomes. Pour pouvoir disséquer les comportements originaux de ces longues chaînes polymériques sur de longues périodes, nous concevrons des méthodes de simulation modulaires, robustes et efficaces. Nous développerons un cadre théorique complet pour étudier le repliement des chromosomes en analysant séparément et systématiquement les caractéristiques de trois mécanismes fondamentaux ayant des rôles à différentes échelles: les interactions avec la membrane nucléaire, la ségrégation en (micro)phases des régions génomiques inactives et actives et le mécanisme d’extrusion de boucles de polymère par des moteurs moléculaires actifs. Nous recombinerons ces différentes approches dans un modèle unifié où l'organisation complexe et hiérarchique des chromosomes dans l'espace et le temps émerge du dialogue entre ces différents processus. En étroite collaboration avec des expérimentateurs, nos résultats théoriques seront contextualisés et appliqués à plusieurs sujets brûlants dans le domaine émergent et en plein essor de la génomique 3D. Notre travail ouvrira de nouveaux horizons en biologie fondamentale et physique. Sur le plan fondamental, il établira un nouveau cadre pour comprendre comment les chromosomes contrôlent leur organisation et leur dynamique grâce à la coopération de processus moléculaires élémentaires. Sur le plan théorique, il apportera de nouveaux outils de simulation et de nouvelles approches pour comprendre les comportements de systèmes multi-agents et ouvrira de nouveaux paradigmes pour l'émergence d'effets collectifs originaux à partir d'interactions à courte portée ou de translocations actives.

Notre méthodologie est principalement basée sur le développement de modèles de polymères adaptés aux questions étudiée et de simulations numériques avancées. Pour la modélisation des polymères, nous utilisons principalement des polymères semi-flexibles et auto-évitant comme modèles neutres que nous décorons avec des interactions passives ou actives spécifiques. Les simulations de ces modèles sont réalisées soit à l'aide de logiciels de dynamique moléculaire avancés, soit à l'aide de notre modèle sur réseau de Monte-Carlo cinétique fait maison, qui est très efficace et modulaire.

1) En utilisant des simulations numériques approfondies, nous avons systématiquement étudié le confinement de polymères semi-flexibles à l'intérieur d'une membrane élastique. Nous avons observé une grande variété de phases couplant les transitions de flambage des chaines et de la membrane. Nous contextualisons ce formalisme à l'organisation de la chromatine pendant la spermatogenèse du criquet.
2) Nous avons développé un modèle de polymère décrivant l'organisation complète du génome chez la plante Arabidopsis thaliana. En particulier, nous prenons en compte les interactions épigénétiques et montrons le rôle important de l'hétérochromatine et des domaines associés aux nucléoles dans la formation de l'architecture nucléaire (Di Stefano et al, bioRxiv, 2020).
3) Nous avons élaboré un cadre théorique pour étudier l'appariement homologue somatique chez la drosophile. En utilisant la modélisation des polymères et l'imagerie en direct (en collaboration avec H. Garcia (UC Berkeley) & J. Bateman (Bowdouin Univ)), nous avons montré qu'une séparation de phase induite par des boutons homologues spécifiques peut conduire à l'appariement dépendant du temps observé pendant l'embryogenèse (Child et al, bioRxiv, 2020).
4) En utilisant des modèles d'hétéropolymères, nous avons fourni une étude complète de la dynamique des chromosomes. Nous avons montré que le repliement hiérarchique du génome entraîne une forte hétérogénéité dans le mouvement de la chromatine. À l'aide de cas simples, nous avons étudié les contributions précises des différentes couches d'organisation des chromosomes.

Le projet est en cours. Ses perspectives seront données à la fin du projet.

1. M. Tortora, H. Salari & D. Jost, Chromosome dynamics during interphase: a biophysical perspective, Curr. Opin. Genes Dev. 61: 37-43 (2020).
2. S.K. Ghosh & D. Jost, Genome organization via loop extrusion, insights from polymer physics models, Brief. Func. Genom. 19: 119-127 (2020).
3. M. Di Stefano, J. Paulsen, D. Jost & M.A. Marti-Renom, 4D Nucleome modeling, Curr. Opin. Genes Dev., in submission.
4. M. Di Stefano, H.-W. Nutzmann, M. A. Marti-Renom & D. Jost, Polymer modelling unveils the roles of heterochromatin and nucleolar organizing regions in shaping 3D genome organization in Arabidopsis thaliana, bioRxiv
2020.05.15.098392, under revision.
5. M. Child, J.R. Bateman*, A. Jahangiri, A. Reimer, N.C. Lammers, N. Sabouni, D. Villamarin, G.C. McKenzie-Smith, J.E. Johnson, D. Jost * & H.G. Garcia*, Live imaging and biophysical modeling support a button-based mechanism of somatic homolog pairing in Drosophila, bioRxiv 2020.08.30.265108, in submission. (* joint corresponding authors)
6. D. Jost, Polymer modeling of epigenome folding: application to Drosophila, in «Hi-C data analysis: Methods and Protocols« in the «Methods in Molecular Biology« Series (Springer Nature, Editors F. Ferrari & S. Bicciato) (2020)

De nombreux processus biologiques nécessitent une organisation spatiale et une dynamique particulières pour fonctionner normalement. Ces propriétés structurelles et dynamiques sont principalement régulées par des mécanismes moléculaires connus. Cependant, comment ces différentes actions microscopiques sont couplées pour générer collectivement des fonctions à grande échelle reste une question majeure en biologie. Nous comblerons cette lacune dans le cadre de la modélisation quantitative de l'organisation 3D dynamique et multi-échelle des chromosomes, qui représente l'un des défis majeurs rencontrés ces dernières années par la biologie. En particulier, nous étudierons systématiquement la dynamique non-stationnaire de tels hétéropolymères longs, topologiquement contraints que sont les chromosomes. Pour pouvoir disséquer les comportements originaux de ces longues chaînes polymériques sur de longues périodes, nous concevrons des méthodes de simulation modulaires, robustes et efficaces. Nous développerons un cadre théorique complet pour étudier le repliement des chromosomes en analysant séparément et systématiquement les caractéristiques de trois mécanismes fondamentaux ayant des rôles à différentes échelles: les interactions avec la membrane nucléaire, la ségrégation en (micro)phases des régions génomiques inactives et actives et le mécanisme d’extrusion de boucles de polymère par des moteurs moléculaires actifs. Nous recombinerons ces différentes approches dans un modèle unifié où l'organisation complexe et hiérarchique des chromosomes dans l'espace et le temps émerge du dialogue entre ces différents processus. En étroite collaboration avec des expérimentateurs, nos résultats théoriques seront contextualisés et appliqués à plusieurs sujets brûlants dans le domaine émergent et en plein essor de la génomique 3D. Notre travail ouvrira de nouveaux horizons en biologie fondamentale et physique. Sur le plan fondamental, il établira un nouveau cadre pour comprendre comment les chromosomes contrôlent leur organisation et leur dynamique grâce à la coopération de processus moléculaires élémentaires. Sur le plan théorique, il apportera de nouveaux outils de simulation et de nouvelles approches pour comprendre les comportements de systèmes multi-agents et ouvrira de nouveaux paradigmes pour l'émergence d'effets collectifs originaux à partir d'interactions à courte portée ou de translocations actives.

Coordinateur du projet

Monsieur Daniel Jost (LABORATOIRE DE BIOLOGIE ET MODELISATION DE LA CELLULE)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

LBMC LABORATOIRE DE BIOLOGIE ET MODELISATION DE LA CELLULE

Aide de l'ANR 284 531 euros
Début et durée du projet scientifique : février 2019 - 48 Mois

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