CE34 - Contaminants, écosystèmes et santé

Exposition orale et toxicité du PFOA et de son précurseur 8:2 FTOH au niveau de la sphère digestive en condition de stress chronique : quand l’imagerie chimique haute résolution rejoint la toxicologie alimentaire – FLUO-GUT

La puissance de l’imagerie pour mieux comprendre la toxicité humaine des composés perfluorés

Les substances perfluoroalkylées (PFAS) sont utilisés depuis plus de 60 ans dans un grand nombre de produits industriels. Le PFOA, l'un des représentants majeurs des PFAS, se caractérise par une forte persistance dans l'environnement malgré les restrictions d'utilisation, une présence ubiquitaire et une toxicité avérée. Le projet FLUO-GUT vise à une meilleure compréhension de son devenir après ingestion et des perturbations induites sur la sphère digestive et sur l’axe intestin/foie.

xposition orale au PFOA : quelle toxicité sur une fonction barrière de l’intestin fragilisée ?

Le tractus digestif est la première barrière physique et biologique contre le PFOA après exposition orale, et en même temps sa première cible. Toutefois, ses effets sur la paroi intestinale restent, à ce jour, largement méconnus. Par ailleurs, dans nos sociétés occidentales, l’Homme contemporain est confronté, de manière croissante et récurrente, au stress psychologique, un facteur environnemental rarement pris en compte dans les études toxicologiques alors qu’il exerce un impact négatif sur la fonction barrière de l’intestin. Dans ce contexte, le projet FLUO-GUT s’intéresse au devenir de PFOA après ingestion et aux conséquences sur la sphère digestive, sur un système naïf puis « sensibilisé », en ciblant des conditions de barrière intestinale fragilisée sous stress, pour in fine révéler une potentialisation/synergie des effets délétères. Les perturbations de l’axe intestin/foie seront également évaluées. L’originalité de FLUO-GUT est d’exploiter des méthodes d’imagerie uniques dans le monde et d’assurer un transfert de savoir-faire du Luxembourg vers la France.

Les objectifs de FLUO-GUT sont sous-tendus par deux axes à l'interface biologie/physique/chimie : (i) évaluer le devenir et la toxicité du PFOA sur des modèles à la fois in vitro et in vivo avec un large éventail de paramètres ciblant l'intestin et le foie (viabilité cellulaire, génotoxicité, perméabilité intestinale, expression de protéines de jonction serrées, sécrétion de mucus, marqueurs inflammatoires, composition et activité métabolique du microbiote intestinal, activités des enzymes intestinales et hépatiques du métabolisme des xénobiotiques) ; (ii) compléter ces connaissances « biologiques » par des approches d'imagerie chimique aux échelles cellulaire et sub-cellulaire, en développant notamment les corrélations entre la microscopie électronique (morphologie des échantillons biologiques) et la spectrométrie de masse d'ions secondaires (informations analytiques).

Le premier résultat marquant de FLUO-GUT est la visualisation de la distribution du PFOA dans des cellules de l'épithélium intestinal humain, grâce à l’imagerie chimique haute résolution et en parfaite en cohérence avec le profil obtenu avec le PFOA radiomarqué sur le même modèle cellulaire.

Le développement et la valeur ajoutée de méthodes uniques d'imagerie, associés au transfert de savoir-faire entre les partenaires du projet, vont ouvrir de nouvelles perspectives dans les secteurs de la toxicologie alimentaire et des sciences de la vie en général. Les développements prévus, à la fois cognitifs et méthodologiques, pourront être mis à profit pour évaluer, chez l’Homme contemporain et les populations « sensibilisées », les risques liés à l’exposition orale au PFOA, et plus largement aux PFAS, et ainsi contribuer au maintien d’une alimentation saine et durable.

Un résumé a été soumis à EUROTOX2020 (reporté en 2021 pour cause de crise sanitaire) et porte sur le devenir et la toxicité du PFOA in vitro sur un modèle cellulaire mimant l'épithélium intestinal humain.

Les substances perfluoroalkylées (PFAS) constituent un sous-ensemble de la grande famille des composés perfluorés fabriqués depuis plus de 60 ans. En raison de leurs propriétés physico-chimiques uniques, les PFAS ont été abondamment utilisés pour de nombreuses applications industrielles et des produits de consommation courante. Du fait de leur temps de demi-vie élevé chez l’Homme (par exemple 3,8 ans pour l'acide perfluorooctanoïque PFOA), l'évaluation des risques pour la santé de ces composés revêt une importance primordiale. Le PFOA, l'un des représentants majeurs des PFAS, se caractérise par un large éventail d’effets indésirables à la fois chez l'Homme et chez l’animal, en particulier l'hépatotoxicité, la génotoxicité, l'immunotoxicité et la neurotoxicité. La voie orale a été suggérée comme étant la principale voie d'exposition à PFOA dans la population humaine. En effet, la présence de PFOA a été retrouvée dans les denrées alimentaires, et plus particulièrement les poissons et autres produits de la mer. Les aliments peuvent également être contaminés par voie environnementale ou par contact avec des matériaux d'emballage et des ustensiles de cuisine. Une autre voie d’exposition, encore peu explorée à ce jour, concerne le contact avec le précurseur de PFOA, l’alcool fluorotélomérique 8:2 (8:2 FTOH). Ce polluant volatil est largement utilisé dans la fabrication d'aliments et de produits industriels ou de consommation courante. En définitive, bien que la restriction de l'utilisation de PFOA soit actuellement en discussion au sein de l'Union européenne, ce composé pose encore, du fait de sa forte persistance, un problème majeur de santé publique. La contribution probable du précurseur FTOH 8:2 mérite également une attention soutenue.

Le tractus gastro-intestinal est la première barrière physique et biologique contre le PFOA et le 8:2 FTOH après exposition orale, et en même temps leur première cible. De manière surprenante, leurs effets sur la paroi intestinale restent, à ce jour, largement méconnus. Par ailleurs, dans nos sociétés occidentales, l’Homme contemporain est confronté, de manière croissante et récurrente, au stress psychologique chronique, un composant de l’exposome rarement pris en compte dans les études toxicologiques alors qu’il exerce un impact négatif sur la fonction barrière de l’intestin. Dans ce contexte, le projet FLUO-GUT, qui s’inscrit dans un continuum in vitro-in vivo avec le développement de méthodes d’imagerie innovantes, associe trois partenaires académiques (2 laboratoires français : ToxAlim-Toulouse et IPREM-Pau et un du Luxembourg : LIST). Il vise à une meilleure compréhension du devenir après ingestion de PFOA et de 8:2 FTOH et de leurs perturbations sur la sphère digestive, sur un système naïf puis « sensibilisé », en ciblant des conditions de barrière intestinale fragilisée sous stress, pour in fine révéler une potentialisation/synergie d’effet(s) toxicologiques. La barrière intestinale sur son versant luminal sera appréhendée sous l’angle du triptyque épithélium/mucus/microbiote, aux interrelations largement méconnues et ce, d’autant plus sous perturbation chimique. Les conséquences sur l’axe intestin/foie seront également évaluées. L'autre originalité de FLUO-GUT est d’exploiter des méthodes de nano-imagerie uniques dans le monde ainsi que d’assurer un transfert de savoir-faire du Luxembourg vers la France pour répondre aux enjeux majeurs ainsi définis. En conclusion, les développements du projet, à la fois cognitifs et méthodologiques, pourront être mis à profit pour réévaluer, chez l’Homme contemporain et les populations « sensibilisées », les risques liés à l’exposition orale aux PFAS, et plus largement aux polluants environnementaux, et ainsi garantir une alimentation saine et durable.

Coordinateur du projet

Madame Muriel MERCIER-BONIN (Institut National de la Recherche Agronomique)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

LIST Luxembourg Institute of Science and Technology
IPREM INSTITUT DES SCIENCES ANALYTIQUES ET DE PHYSICO-CHIMIE POUR L'ENVIRONNEMENT ET LES MATERIAUX
INRA TOXALIM NGN Institut National de la Recherche Agronomique

Aide de l'ANR 314 204 euros
Début et durée du projet scientifique : février 2019 - 36 Mois

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