CE18 - Innovation biomédicale

Administration topique cutanée d'anti-inflammatoires à l'aide de vésicules catanioniques pour le traitement du psoriasis – TANDANSS

Administration topique cutanée d'anti-inflammatoires nouveaux à l'aide de vésicules catanioniques pour le traitement du psoriasis

Aujourd’hui, la réponse thérapeutique par voie cutanée reste réservée aux formes légères de psoriasis. Pour les formes plus sévères de la maladie, résistantes à l’administration topique de dermocorticoïdes, des traitements plus lourds par voie générale sont utilisés. Il existe sans aucun doute un besoin médical et sociétal non satisfait pour le développement d'une voie d'administration topique permettant une rémission durable et des améliorations de la qualité de vie des patients.

Enjeux et objectifs

Le projet TANDANSS propose un positionnement innovant et compétitif qui pourrait apporter des avancées décisives pour étendre les connaissances liées aux enjeux sociétaux dans le domaine de la santé et du bien-être liés aux maladies inflammatoires chroniques de la peau, et notamment au psoriasis. <br />Le projet TANDANSS souhaite relever le défi de proposer un candidat médicament innovant pour le traitement topique du psoriasis sévère. Nous avons l'intention de combiner les nouvelles avancées dans le domaine de l'administration de médicaments par voie cutanée, avec le développement de vésicules originales flexibles, fluides et / ou fusogéniques, et la validation d'un nouveau médicament anti-inflammatoire innovant. Cet agent, ayant un spectre d'action différent des agents traditionnels, est actuellement testé dans des essais précliniques pour traiter les maladies inflammatoires chroniques. La viabilité de la stratégie repose sur l'optimisation de chacun des composants du système, et elle sera évaluée tout au long du projet en mesurant les propriétés anti-inflammatoires in vitro ainsi que les propriétés de perméation cutanée in vitro et ex vivo sur des cellules humaines. Enfin, la preuve de l'efficacité liée aux propriétés anti-inflammatoires de la formulation sera délivrée grâce à des tests in vivo sur des modèles murins de Psoriasis.

Le projet TANDANSS propose d’utiliser les vésicules catanioniques (obtenues spontanément par mélanges de tensioactifs de charges opposées) comme candidat innovant pour assurer une bonne pénétration des actifs anti-inflammatoires choisis dans les couches profondes de la peau, sachant que ces systèmes catanioniques se sont montrés capables d'interagir et de fusionner avec des membranes lipidiques.
En plus des principes actifs anti-inflammatoires classiquement utilisés pour traiter le psoriasis, une nouvelle génération d’anti-inflammatoires dendrimériques (en cours d’essais précliniques pour traiter par voie systémique les maladies inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde et la sclérose en plaques) sera également testée. Un candidat médicament, non formulé, a d’ores et déjà montré une efficacité prometteuse in vivo lors du traitement par voie topique d’un modèle murin de psoriasis induit par l’Imiquimod.Deux analogues de ce candidat médicament seront synthétisés dans le cadre du projet.
L'une des principales préoccupations du projet TANDANSS réside dans la comparaison des propriétés anti-inflammatoires in vitro des médicaments formulés et non-formulés, afin de valider l’innocuité des vecteurs sur les propriétés biologiques. Un autre aspect concerne l'effet de ces formulations sur la peau, et l'impact de leurs propriétés physico-chimiques sur leur capacité à pénétrer dans les différentes couches de la peau. Ces essais seront réalisées ex vivo sur des modèles de peau puis validés sur des échantillons de peau humaine. Le psoriasis étant la pathologie inflammatoire cutanée visée par le projet TANDANSS, des informations clés seront également recueillies en étudiant in vitro l'effet des médicaments formulés sur les cellules immunocompétentes de la peau, y compris les kératinocytes. La validation du projet sera obtenue lors des études in vivo réalisées sur des modèles murins de psoriasis.

- Synthèse d’un dendrimère innovant : le dendrimère G1(PTPA)ABP est un nouveau composé issu d’une nouvelle synthèse modulaire de dendrimères phosphorés à motif poly-thiophosphoramidate (PTPA).
- Formulation stable avec taux d’encapsulation élevé : Ce procédé mettant en jeu un précurseur dendrimérique insoluble dans l’eau permet d’augmenter sa capacité d’insertion dans la partie hydrophobe des vésicules et ainsi d’obtenir un taux d’encapsulation supérieur à 80 %, et de séparer simplement l’actif non encapsulé par filtration.
- Augmentation de la pénétration cutanée à l’aide des vésicules catanioniques : La température de transition de phase des vésicules étant proche de la température de la peau, ces systèmes deviennent fluides à son contact et sont capables d’augmenter la pénétration cutanée de l’actif dans les couches profondes de la peau.
- Confirmation de l’efficacité thérapeutique du dendrimère G1(PPH)ABP pour diminuer l’inflammation cutanée psoriasiforme induite par l’imiquimod chez la souris.

Nous allons maintenant comparer l’efficacité thérapeutique des nouveaux dendrimères et des différentes formulations sur l’inflammation cutanée psoriasiforme induite chez la souris par l’imiquimod. Nous caractériserons en particulier l’infiltrat inflammatoire. Nous confirmerons cette efficacité à l’aide de modèles humains de la maladie. Pour comprendre les mécanismes d’action sous-jacents à l’efficacité thérapeutique, nous analyserons la pénétration et l’effet des différents dendrimères, formulés ou non, sur les kératinocytes humains en culture 2D ou 3D (prolifération, différenciation, production de cytokines, etc.). Nous comparerons leurs propriétés immunomodulatrices sur des monocytes humains.

1. Dendrimères à motifs thiophosphoramidate et dérivés. J. Aujard-Catot, A. Oukhrib, R. Poupot, C.O. Turrin, brevet français n° FR1915518, déposé le 23 décembre 2019
2. Formulation d’un dendrimère anti-inflammatoire pour le traitement de psoriasis. M. Blanzat, R. Jebbawi, R. Poupot, C.O. Turrin, brevet français n° FR1915517, déposé le 23 décembre 2019

Le projet TANDANSS se positionne de façon compétitive et innovante pour étendre les connaissances relatives aux questions de santé et de bien-être liées aux maladies inflammatoires chroniques de la peau, et en particulier apporter des réponses décisives pour le traitement du psoriasis. La réponse thérapeutique actuelle consiste à lutter contre l'inflammation de façon graduelle à l’aide de formulations topiques à base de corticoïdes, ou de photothérapie et de médicaments pouvant avoir des effets indésirables graves pour les cas les plus sérieux. La voie cutanée reste, quant à elle, réservée aux formes légères de la maladie à cause de la faible distribution des actifs administrés par cette voie dans les couches profondes de la peau. Il existe donc une réelle nécessité de développer de nouveaux médicaments administrables par voie topique, comme alternative aux stratégies actuelles, qui soient susceptibles de conduire à des rémissions durables, améliorant ainsi la qualité de vie des patients.
Une stratégie prometteuse pour répondre à ce défi consiste à développer un système de vectorisation de principes actifs anti-inflammatoires pour obtenir une administration contrôlée et améliorer la pénétration des actifs dans les couches profondes de la peau.
Les systèmes vésiculaires, et en particulier les vésicules fluides et/ou déformables, présentent un grand intérêt dans le domaine de la délivrance à travers la peau, car ils offrent un bon contrôle de la biodisponibilité de l’actif ainsi qu’une promotion de sa pénétration cutanée, s’ils peuvent se déformer ou fusionner avec les lipides de la peau. Le projet TANDANSS propose d’utiliser les vésicules catanioniques (obtenues spontanément par mélanges de tensioactifs de charges opposées) comme candidat innovant pour assurer une bonne pénétration des actifs anti-inflammatoires choisis dans les couches profondes de la peau, sachant que ces systèmes catanioniques se sont montrés capables d'interagir et de fusionner avec des membranes lipidiques. Une preuve de concept du potentiel des vésicules catanioniques à diffuser dans les différentes couches de la peau est d’ores et déjà brevetée en collaboration pour des applications cosmétiques.
En plus des principes actifs anti-inflammatoires classiquement utilisés pour traiter le psoriasis, une nouvelle génération d’anti-inflammatoires dendrimériques (en cours d’essais précliniques pour traiter par voie systémique les maladies inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde et la sclérose en plaques) sera également testée. Ce candidat médicament, non formulé, a d’ores et déjà montré une efficacité prometteuse in vivo lors du traitement par voie topique d’un modèle murin de psoriasis induit par Imiquimob (résultats non publiés du consortium).
L'une des principales préoccupations de ce projet TANDANSS réside dans la comparaison des propriétés anti-inflammatoires in vitro des trois médicaments formulés et non-formulés, afin de valider l’innocuité des vecteurs sur les propriétés biologiques. Un autre aspect concerne l'effet de ces formulations sur la peau et l'impact de leurs propriétés physico-chimiques sur les propriétés de pénétration dans les différentes couches de la peau. Ces essais seront réalisées ex vivo sur des modèles de peau puis validés sur des échantillons de peau humaine. Le psoriasis étant la pathologie inflammatoire cutanée visée par le projet TANDANSS, des informations clés seront également recueillies en étudiant in vitro l'effet des médicaments formulés sur les cellules de la peau immunodéficientes. La validation du projet sera obtenue lors des études in vivo réalisées sur des modèles murins de psoriasis.

Coordinateur du projet

Madame Muriel BLANZAT (LABORATOIRE INTERACTIONS MOLECULAIRES ET REACTIVITE CHIMIQUE ET PHOTOCHIMIQUE)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Inserm/UDEAR Institut National de la Santé et la Recherche Médicale/Unité Différenciation Epithéliale et Autoimmunité Rhumatoïde
CPTP CENTRE DE PHYSIOPATHOLOGIE DE TOULOUSE PURPAN
LCC/CNRS LABORATOIRE DE CHIMIE DE COORDINATION
IMRCP/CNRS LABORATOIRE INTERACTIONS MOLECULAIRES ET REACTIVITE CHIMIQUE ET PHOTOCHIMIQUE

Aide de l'ANR 432 972 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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