CE18 - Innovation biomédicale

Complexes de manganèse pour TEP et IRM : production du 52Mn et conception de ligands pour une complexation stable et inerte – MANGA

Complexes de manganèse pour IRM et TEP

Complexes de manganèse exceptionnellement inertes, basés sur des ligands bispidiniques, pour des applications d'imagerie

Etudes des complexes bispidiniques

L'objectif du projet est double: d'explorer les ligands bispidiniques pour la complexation du manganèse et de mettre en place la production du manganèse-52 au cyclotron d'Orléans.

De nouveaux ligands bispidiniques sont synthétisés et leur complexes de Mn2+ étudiés par rapport à leur stabilité thermodynamiques, inertie cinétique, propriétés de relaxation, etc.
Différentes voies de production du Mn-52 sont mises en place et le radiomarquage des ligands réalisés.

Un complexe de Mn avec une inertie exceptionnelle a été identifié. Le Mn-52 a été produit en France pour la première fois.

D'autres chélates bispidiniques sont en cours d'étude.

D. Ndiaye, M. Sy, A. Pallier, S. Même, I. de Silva, S. Lacerda, A. M. Nonat, L. J. Charbonnière and É. Tóth
Unprecedented kinetic inertness for a Mn2+-bispidine chelate: a novel structural entry for Mn2+-based imaging agents
Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 11958-11963. doi.org/10.1002/anie.202003685

La dernière décennie a été témoin d'une forte augmentation des questions de sécurité sanitaire autour des agents de contraste à base de gadolinium pour l'imagerie de résonance magnétique nucléaire (IRM). Parmi les alternatives, le Mn2+ présente les meilleurs caractéristiques, notamment celle d'être biogénique. Le Mn2+ doit cependant être présent sous forme de complexes possédant une très forte stabilité thermodynamique et une grande inertie cinétique, tout en préservant une molécule d'eau en première sphère pour maintenir une relaxivité importante. Le cumul de ces propriétés reste un défi à relever en terme de chimie de coordination.
Le 52Mn est un radionucléide émergent pour l'imagerie par tomographie à émission de positrons (TEP). Son utilisation actuelle est cependant limitée par une faible disponibilité, des questions de radioprotection et un manque de ligand adéquat pour une complexation stable et inerte du Mn2+. Mais le Mn2+ est l'unique cation métallique permettant à la fois une détection par IRM et par TEP. L'objectif du projet est de fournir une solution aux deux principaux points d'achoppement du développement de composés du Mn2+ pour l'IRM et la TEP que sont la production de 52Mn et des ligands adaptés à la complexation du Mn2+ pour ces deux modes d'imagerie.
Pour atteindre ces objectifs, nous proposons d'explorer et de comparer deux approches différentes pour la production de 52Mn au cyclotron d'Orléans. Une attention particulière sera portée aux questions de dosimétrie, primordiale pour le 52Mn, avec des demi-vies très longues, plusieurs émissions à hautes énergies et une émission abondante de rayon gamma. Pour parvenir à une complexation stable et inerte du Mn2+, nous étudierons un large éventail de ligands dérivés de la structure bispidine (2,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane), qui présente un motif rigide et fortement pré-organisé avec de nombreuses modulations possibles pour satisfaire les critères requis pour les applications en IRM et en TEP. Les complexes du Mn2+ seront évalués pour leurs propriétés de relaxivité, de stabilité thermodynamique et d'inertie cinétique. Nous proposons également d'aller plus loin dans la compréhension des propriétés en étudiant les complexes dans des conditions proches des milieux biologiques, notamment avec le développement de méthodes en présence de protéines sériques et de composés tissulaires. Pour la complexation des ligands par le 52Mn, les meilleures conditions de radiomarquage seront identifiées pour parvenir à de hauts rendements radiochimiques.
Notre objectif principal est de fournir une boîte à outils de ligands pour la complexation du Mn2+ qui puissent postérieurement être fonctionnalisés pour différentes cibles biologiques, bien que l'évaluation biologique détaillée soit en dehors du cadre du projet. Cependant, afin d'établir la preuve de concept de la faisabilité d'une imagerie TEP/IRM avec nos complexes du 52/natMn, nous fonctionnaliserons les meilleurs ligands avec des fonctions chimiques de type folate, peptide RGD ou des anticorps, et nous effectuerons des études préliminaires d'imagerie in vivo sur des souris saines ou des modèles de cancer de souris.

Coordinateur du projet

Madame Eva JAKAB TOTH (Centre de biophysique moléculaire)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CEMHTI Conditions Extrêmes et Matériaux : Haute température et Irradiation
IPHC INSTITUT PLURIDISCIPLINAIRE HUBERT CURIEN
CBM Centre de biophysique moléculaire

Aide de l'ANR 429 984 euros
Début et durée du projet scientifique : octobre 2018 - 48 Mois

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