CE07 - Chimie moléculaire, Chimie durable et procédés associés

Apport du CO2 dans le contrôle de phase cristalline – CYPRES

Cristallinité et chiralité assistées par CO2

Le projet évalue la possibilité de contrôler la pureté structurale et énantiomérique de composés d’intérêt pharmaceutique eventuellement formulés en cocristaux via l’utilisation de CO2 comprimé. Le CO2 devrait permettre d’accéder à des équilibres métastables favorables à la co-cristallisation, à la résolution chirale, voire aux deux. Le développement de procédés CO2 assistés pourrait ainsi répondre à la demande industrielle de cristallisations sélectives rapides et efficaces.

Le CO2 supercritique : antisolvant ou solvant pour la précipitation de nouvelles formes cristallines ?

L’étude de l’état solide des médicaments est un enjeu majeur dans le domaine pharmaceutique. D’une part, l’isolation de nouvelles formes cristallines d’un principe actif (polymorphes, hydrates) aux propriétés spécifiques peut avoir un impact important sur la commercialisation du médicament concerné, incluant la publication de nouveaux brevets. D’autre part, la majorité des nouvelles substances pharmaceutiques découvertes étant chirales, l’accès aux énantiomères purs se fait par résolution du mélange racémique via une cristallisation et requiert une connaissance avancée de l’état solide. <br />Récemment, la recherche concernant les co-cristaux de principes actifs s’est accéléré. En effet, l’existence de nouvelles phases stoechiométriques entre molécules cible et co-formeur, présente différents avantages : nouvelle propriété intellectuelle, amélioration des propriétés pharmaco-cinétiques ou encore accès à des conditions favorables à la résolution chirale. <br />Dans ce contexte, les enjeux et objectifs du projet CYPRES sont : <br />• Diversifier les méthodes d’accès à de nouveaux co-cristaux via l’usage du CO2 supercritique. <br />• Développer et améliorer le contrôle de la cristallisation en conditions supercritiques. <br />• Evaluer la capacité du CO2 supercritique à permettre l’accès à des équilibres métastables lors de la cristallisation. <br />• Formuler un procédé de cristallisation stéréosélectif en conditions supercritiques.

Afin de répondre aux enjeux proposés par le projet CYPRES, trois approches expérimentales complémentaires sont mises en œuvre : (i) cristallisation classique avec diagnostic RX in-situ, (ii) la cristallisation assistée par CO2 supercritique en réacteur microfluidique, (iii) la cristallisation assistée par CO2 supercritique en réacteur ‘macro’.

L’approche consiste à d’abord identifier et étudier le comportement des molécules et co-cristaux chiraux en conditions de cristallisation classiques. Chaque système qui sera retenu pour des essais en sc-CO2 sera entièrement caractérisé du point de vue de son comportement thermique (établissement de diagramme de phase), en particulier pour savoir si le système cristallise sous forme d’un conglomérat ou d’un composé racémique. Lorsqu’un conglomérat sera détecté, un procédé de cristallisation préférentielle sera établi en conditions classiques et servira de référence pour les essais de cristallisation en scCO2. Le développement d’une analyse par diffraction des rayons X in situ sera développée dans les prochaines étapes du projet, elle appuiera cette méthode classique de cristallisation préférentielle.
La cristallisation sous CO2, principalement conduite ici en mode antisolvant, consiste à ajouter le CO2 à une liqueur mère pour diminuer la solubilité des espèces et provoquer leur précipitation ou co-précipitation. L’enjeu majeur de ce procédé semi-continu est le contrôle de la pureté cristalline et de l’excès énantiomérique, caractéristiques qui dépendent de l’homogénéité dans l’espace et le temps du réacteur et de la thermodynamique. L’utilisation de microréacteur de type microfluidique doit permettre de mieux contrôler le mélange entre le CO2 et le solvant alors que le réacteur de plus grand volume donnera accès à une plus grande productivité nécessaire à l’identification des phases.

• Identification de 2 molécules chirales (A, B) cristallisant sous formes de composés racémiques stables et ayant la possibilité de former un conglomérat métastable. Pour ces deux molécules, des procédés de cristallisation préférentielle en voie solvant classique ont été établis.
• Elaboration par voie classique (broyage à sec ou assisté par solvant) de nouveaux cocristaux (CC) racémiques avec A ou B, et d’un cocristal énantiopur de A non décrits dans la littérature.
• Le screening de fabrication de co-cristaux par cristallisation en CO2 antisolvant a conduit à la formation effective de 4 cocristaux sur les 12 systèmes testés, dont 2 non décrits dans la littérature.
• La cocristallisation sous CO2 d’une des molécules chirales a conduit à la formation d’une nouvelle phase solide originale induite par le procédé d’obtention. Cette spécificité a rarement été observée auparavant avec des molécules organiques et a fortiori avec des cocristaux.
• Cette nouvelle phase est produite avec 3 variantes du procédé CO2 chez les différents partenaires du projet, éliminant tout risque d’artéfact. Les trois options permettent de produire des poudres pures en cocristal, mais dans lesquelles peuvent coexister la nouvelle phase et la phase obtenue par voie conventionnelle, en fonction des conditions opératoires.
• Un second système à base d’API chiral fait l’objet de développement de cocristallisation par CO2. Les cocristaux obtenus à partir de S ou de RS présentent les mêmes caractéristiques cristallines que ceux produits par voies conventionnelles. A noter néanmoins que la rapidité du process (environ 4h pour obtenir cocristaux purs et secs à partir d’une solution), associée aux faibles températures concourent à promouvoir le CO2 comme une alternative ‘eco-friendly’.
• Réalisation d'une plateforme de microfluidique haute pression pour le suivi in situ des phénomènes de diffusion puis de nucléation croissance de cristaux par effet anti-solvant supercritique.

• La description des systèmes chiraux notamment l’établissement des stabilités des formes, description nécessaire pour envisager une cristallisation préférentielle.
• La nouvelle forme de cocristal CO2-produite est un cocristal racémique ; il correspond à l’option la plus difficile de la séparation d’énantiomères. Il est envisagé de sélectionner un système connu pour donner un conglomérat stable de façon à augmenter les chances de succès d’une cristallisation préférentielle assistée par CO2.
• Les investigations en CO2 du second système racémique seront poursuivies dans l’objectif de former un conglomérat (R+S) plutôt qu’un cristal racémique RS
• Le dispositif microfluidique sera appliqué à différents systèmes afin de valider le design développé qui doit permettre le mélange ‘lent’ du CO2 et du solvant et ainsi permettre le suivi in-situ de la cristallisation. La microscopie Raman est implémentée pour le suivi des gradients locaux de concentration.
• La modélisation de la cristallisation en réacteur microfluidique est en cours afin de coupler observation expérimentale et simulation numérique et ainsi remonter au taux de croissance in situ et en temps réel.

F. Ercicek, O. Nguyen, C. Harscoat-Schiavo, M. Marchivie, A. Erriguible, P. Subra-Paternault, S. Marre, Microchip co-crystallization with supercritical CO2, European Meeting on Supercritical Fluids, poster session, May, 2021, online.

Dans un contexte d’intensification de procédés, le projet évalue la possibilité de contrôler la phase cristalline par l’utilisation de CO2 comprimé en mettant l’accent sur les aspects cinétiques. Les produits cibles sont les cocristaux et les substances chirales, dont la production nécessite de gérer une cristallisation sélective. Si l’utilisation du CO2 supercritique est de plus en plus proposée pour la génération de particules, le contrôle de la phase cristalline et de sa pureté dans le cas de molécules organiques n’est que peu abordé alors que ce sont des caractéristiques d’importance cruciale pour les propriétés visées surtout pour l’activité thérapeutique d’un médicament. Le résultat d’une cristallisation notamment en terme de phase générée et de sa pureté résultant d’une interaction complexe entre la cinétique et la thermodynamique, l’utilisation du CO2 doit permettre d’agit sur ces facteurs au travers de spécificités et flexibilité opératoires données par le paramètre pression, les options de mise en contact entre les espèces et le CO2 et la composition variable CO2 :solvant.
Pour atteindre ses objectifs, le projet CYPRES repose sur l’expertise complémentaire des cinq partenaires, sur le développement de diagnostic in-situ (Raman, UV, RX) et sur trois technologies qui vont contribuer à rationaliser les paramètres clés de la cristallisation assistée au CO2. Les diagrammes de co-existence des phases et les cristallisations conventionnelles en solution avec diagnostic RX in-situ vont donner les fondamentaux pour les systèmes sélectionnés. La microfluidique en CO2, peu développée actuellement pour les molécules organiques, va permettre d’obtenir des informations spatiales et temporelles tout à fait originales sur la cristallisation induite par CO2 grâce à un meilleur contrôle des conditions locales, tandis que la simulation numérique, développée aussi à l’échelle microfluidique, va permettre de rationaliser les contributions des différents phénomènes. Les essais suivants de cristallisation sous CO2 seront conduits sous différentes options et conditions opératoires en s’appuyant sur les résultats précédents.

Coordinateur du projet

Madame PASCALE SUBRA-PATERNAULT (Institut Chimie et Biologie des Membranes et des Nano-objets)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CBMN Institut Chimie et Biologie des Membranes et des Nano-objets
ICMCB INSTITUT DE CHIMIE DE LA MATIERE CONDENSEE DE BORDEAUX
SMS SCIENCES ET METHODES SEPARATIVES
SANOFI-AVENTIS RECHERCHE & DEVELOPP
ITUN Technische Universität Bergakademie Freiberg / Institut für Thermische Verfahrenstechnik, Umwelt und Naturstoffverfahrenstechnik

Aide de l'ANR 428 188 euros
Début et durée du projet scientifique : juin 2019 - 48 Mois

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