CE07 - Chimie moléculaire, Chimie durable et procédés associés

Bases de Lewis Chirales : Espèces-Clés pour la Catalyse Asymétrique par des FLPs et des Acides de Lewis – CLABcat

Bases de Lewis Chirales : Espèces-Clés pour la Catalyse Asymétrique par des FLPs et des Acides de Lewis

En tant qu’alternative possible aux métaux de transition comme catalyseurs, les paires de Lewis frustrées chirales et acides de Lewis forts chiraux, non-métalliques les uns comme les autres, peinent à développer leur plein potentiel en raison du besoin, jusqu’ici crucial, d’acides de Lewis forts borés chiraux, qui sont difficilement accessibles et manipulables. CLABcat propose 2 approches pour lever ce verrou.

Retombées scientifiques, techniques, économiques

Malgré des décennies de succès spectaculaires des métaux de transition comme catalyseurs, ceux-ci présentent certains inconvénients dont l'importance pourrait s'accroître dans les prochaines décennies : 1) ce sont des matières premières onéreuses ; 2) ils constituent un problème pour l'industrie pharmaceutique en raison de leur toxicité —avec des niveaux autorisés très faibles dans les principes actifs pharmaceutiques—, ce qui entrave leur utilisation en fin de synthèse et impose soit leur élimination très coûteuse (étapes de purification supplémentaires produisant des déchets), soit l'utilisation de méthodes alternatives, non catalytiques ou non stéréosélectives (produisant à nouveau des déchets) ; 3) leur élimination difficile et leur réactivité polyvalente peuvent conduire à des faux positifs dans le développement de nouvelles réactions ou dans les tests biologiques ; 4) la demande croissante de métaux de transition, en particulier les «métaux du groupe du platine« (PGM), due à leur utilisation dans les technologies émergentes et au développement rapide de certains pays fortement peuplés, associée à un stock limité et à une production localisée dans des pays non européens, en fait une préoccupation géostratégique, leur donne le statut de matières premières critiques pour l'Union européenne. <br />Récemment, les paires de Lewis frustrées (FLPs), notamment non métalliques, sont apparues comme une alternative potentielle aux catalyseurs à base de métaux de transition, même en hydrogénation, un processus industriel (et universitaire) clé, qui était jusqu’alors presque exclusivement catalysé par des métaux. Cependant, le nombre de travaux sur la catalyse asymétrique par les FLPs chirales est encore très limité, car ces systèmes catalytiques reposent jusqu'à présent généralement sur des acides de Lewis forts borés chiraux, dont la synthèse et la manipulation sont délicates. <br />L'objectif de CLABcat est de résoudre ces problèmes.

Dans CLABcat, nous souhaitons éviter les difficiles synthèses multi-étapes et manipulations des acides de Lewis forts chiraux nécessaires à la catalyse énantiosélective par des acides de Lewis et des FLPs ; nous souhaitons changer le paradigme en faveur des bases de Lewis chirales, qui sont beaucoup plus largement disponibles. En conséquence, nous suivrons 2 objectifs.
Dans l'objectif 1, nous comptons développer des réactions inédites en catalyse par les FLPs, potentiellement énantiosélectivites et dont l'étape énantio-discriminante dépendrait de la chiralité de la base de Lewis, et non de celle l'acide de Lewis comme dans les réactions asymétriques existantes catalysées par les FLPs. En particulier, nous prévoyons d'étudier l'activation de substrats encore inexplorés dans la chimie des FLPs.
Dans l'objectif 2, nous comptons développer des catalyseurs à base d'acides de Lewis chiraux formés in situ par Umpolung de bases de Lewis, évitant ainsi la synthèse et l'utilisation fastidieuses habituelles de boranes chiraux, et s'appuyant sur des bases de Lewis chirales largement disponibles ou plus facilement accessibles. En effet, la conversion de phosphines et de sulfoxydes achiraux en phosphoniums et sulfoxoniums fortement acides de Lewis correspondants a été décrite, et ces espèces ont ensuite été utilisées comme catalyseurs superacides de Lewis efficaces dans plusieurs applications. Cependant, cette brillante stratégie n'avait pas été utilisée avec des bases de Lewis chirales à base de P ou S(O) au début de notre projet.

Jusqu'à présent, nous nous sommes principalement concentrés sur l'objectif 2, à savoir l’Umpolung de bases de Lewis chirales en acides de Lewis forts.
Nous avons soumis une série de sulfoxydes et de phosphines à des conditions de monofluoration oxydante formelle, conduisant aux espèces fluoro-onium correspondantes. Dans plusieurs cas, les produits étaient obtenus sous forme de mélanges, mais dans d'autres, il a été possible d'isoler proprement les catalyseurs potentiels souhaités. Ces derniers ont été évalués dans des réactions potentiellement asymétriques, déjà connues ou non, montrant une bonne efficacité. Cependant, jusqu'à présent, en employant lesdits acides de Lewis chiraux, seuls des produits de réaction racémiques ont été obtenus. Ces résultats ont mis en question la structure des squelettes chiraux employés, ou le véritable rôle du catalyseur.
En conséquence, la synthèse de bases de Lewis chirales s’appuyant sur d'autres squelettes a été entreprise.
En outre, nous avons développé une méthode alternative pour effectuer le processus d'Umpolung sur des bases de Lewis chirales, qui a montré une bonne efficacité.
Enfin, une étude par le biais d’expériences RMN et de calculs théoriques a été réalisée pour étayer la tendance d'acidité de Lewis observée expérimentalement dans une série d'acides obtenus par Umpolung.

Dans l'objectif 2, nous poursuivrons nos efforts dans la compréhension du rôle des catalyseurs, ainsi que dans l'identification des charpentes chirales présentant le plus grand potentiel. Nous identifierons ensuite les réactions les mieux adaptées pour l'évaluation de la stéréo-induction des nouveaux catalyseurs chiraux obtenus.
En parallèle, nous nous attaquerons à l'objectif 1, en développant de nouvelles réactions catalysées par des FLPs achirales dans un premier temps, puis, après avoir sélectionné les plus prometteuses, en utilisant des FLPs chirales s’appuyant sur une base de Lewis chirale.

Aucun pour l'instant

Les Paires de Lewis Frustrées (FLPs) ont été découvertes il y a dix ans comme complément ou alternative possibles aux catalyseurs à base de métaux de transition (MTs), du fait de leur capacité à activer H2 et d'autres petites molécules. Néanmoins la catalyse par des FLPs chirales est jusqu'ici quasi limitée aux réductions de substrats insaturés, dans lesquelles l'étape énantio-déterminante repose sur des acides forts de Lewis chiraux, difficilement accessibles, empêchant jusqu'ici une application industrielle. CLABcat vise à découvrir de nouvelles réactions en catalyse asymétrique par les FLPs et de nouveaux catalyseurs chiraux, reposant à l'inverse sur des bases de Lewis chirales, bien plus largement disponibles. Du fait de contraintes liées aux MTs (coût, approvisionnement, toxicité, élimination, etc.), CLABcat conduira ainsi à des procédés plus verts et plus rentables pour le renouveau industriel du pays, avec un impact économique, industriel, médico-social et géostratégique.

Coordinateur du projet

Monsieur ARMEN PANOSSIAN (Laboratoire d'Innovation Moléculaire et Applications (LIMA))

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

UMR 7042 Laboratoire d'Innovation Moléculaire et Applications (LIMA)

Aide de l'ANR 207 583 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2018 - 48 Mois

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