DS04 - Vie, santé et bien-être

Déterminants précoces des pathologies respiratoires à l'âge adulte : un rôle pour une exposition périnatale aux nanoparticules ? – EarlyNanoPathoLung

Exposition aux nanoparticules pendant la gestation : des conséquences à l'âge adulte ?

La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) et la fibrose pulmonaire sont deux pathologies chroniques invalidantes s'exprimant à l'âge adulte. L'identification de facteurs de susceptibilité pour développer ces pathologies est un enjeu essentiel à la bonne prise en charge de ces patients.

Exposition précoce aux nanoparticules : un déterminant précoce de la BPCO et de la fibrose ?

Les données expérimentales s'accumulent pour témoigner qu'il peut exister des effets adverses après exposition respiratoire aux nanoparticules chez l'adulte. Bien qu'il soit largement accepté qu'une exposition pendant la grossesse peut influencer de façon significative le développement fœtal et la maturation post-natale, la toxicité développementale potentielle des NP manufacturées n'a reçu que peu d'attention jusqu'à présent, ce qui reste insuffisant pour l'évaluation des risques chez la femme enceinte et leurs enfants. Ceci représente un enjeu majeur puisqu'il est de plus en plus reconnu que les pathologies respiratoires de l'adulte, telles que la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et la fibrose pulmonaire peuvent résulter d'évènements précoces liés à des expositions périnatales à des agressions extérieures. <br />Ainsi, l'objectif général du projet EarlyNanoPathoLung est 1) d'explorer si l'exposition périnatale à des NP constitue un facteur de risque pour développer une BPCO ou une fibrose pulmonaire à l'âge adulte, et si oui, 2) d'explorer si ce phénomène est transmissible à travers les générations. <br />Au total, ce programme de recherche devrait permettre non seulement étendre la connaissance actuelle sur la toxicité respiratoire potentielle des NP, mais aussi pourrait mener à l'identification de nouveaux facteurs de risque pour développer une BPCO et/ou une fibrose pulmonaire à l'âge adulte.

Pour atteindre nos objectifs, nous avons mis en place un Consortium pluridisciplinaire (biologistes, médecins, physico-chimistes) qui, grâce à son large spectre de compétences devrait permettre une approche complète basée sur l'étude du développement et de la physiopathologie pulmonaires de l'enfant à l'adulte (en incluant les effet transgénérationnels), sur l’implication du placenta comme agent programmateur de ces effets, ainsi que le lien entre la présence de NP et leurs caractéristiques physico-chimiques.
Pour répondre à nos objectifs, et sera divisé en 4 grandes tâches scientifiques ; tout d'abord, nous caractériserons les effets pulmonaires d'une exposition périnatale à différentes NP métalliques jusqu'à l'âge adulte (Tâche #1). Deuxièmement, les effets placentaires de telles expositions seront recherchés (Tâche #2). Troisièmement, nous évaluerons la susceptibilité des petits générés dans la Tâche #1 à développer une BPCO ou une fibrose pulmonaire à l'âge adulte (Tâche #3). Enfin, les effets transgénérationnels de l'exposition périnatale aux NP seront recherchés (Tâche #4). Pour chaque tâche, le lien entre la présence des NP et les effets biologiques observés sera recherché. Une 5ème tâche sera dédiée au management du projet (Tâche #5).

Des femelles gestantes ont été exposées par instillation à des nanoparticules d'Au, de CeO2 et d'Ag, d'environ 15 nm de diamètre, et les souriceaux issus de ces femelles ont été analysés. L’exposition maternelle n’affecte pas le nombre de petits par portée ni de leur poids. Par contre, la distance interalvéolaire est augmentée de façon persistante à l'âge adulte (J70 et J175) chez les souriceaux issus de mères exposées aux différentes NP pendant la gestation en comparaison des souriceaux issus de mères naïves, ceci témoignant d'une atteinte alvéolaire. Les analyses chez les souriceaux plus jeunes (J23) sont en cours. Elles permettront de déterminer si les effets observés à l'âge adulte sont le résultat d'atteinte du développement pulmonaire ou alors de modifications ne s'exprimant qu'à l'âge adulte.
En ce qui concerne les unités foeto-placentaires, le poids du placenta et l’efficacité placentaire ne sont pas modifiés. En revanche, le poids fœtal est significativement augmenté dans le groupe Au par rapport au groupe Témoin (p<0,03) et diffère selon le sexe. L'ensemble des placentas (8 par sexe/condition/série) a été collecté. Les analyses sont maintenant prêtes à être réalisées (stéréologie, microscopie électronique à transmission, expression génique). Une première série d'animaux a été exposée aux NP pendant la gestation puis à la fumée de cigarette (modèle de BPCO), et une série d'animaux a été exposée aux NP pendant la gestation puis à la bléomycine (modèle de fibrose). Les analyses morphologiques et fonctionnelles de ces poumons sont en cours. Les premiers résultats obtenus montrent certaines atteintes chez les souriceaux issues de mères exposées aux NP pendant la gestation. Les prochaines analyses devraient nous permettre d'identifier si ces atteintes précoces sont le socle d'une susceptibilité particulière à développer une pathologie pulmonaire à l'âge adulte.

Les perspectives du projet sont de permettre une meilleure prise en charge des patients BPCO et/ou développant une fibrose pulmonaire, grâce à une meilleure compréhension des déterminants précoces pour développer ces pathologies pulmonaires extrêmement invalidantes.

A venir.

Les nanotechnologies représentent une avancée technologique majeure. Leurs objets sont les nanoparticules (NP), qui possèdent des propriétés physiques et chimiques exceptionnelles. La liste des applications actuelles et futures des NP est déjà conséquente, et continue de s'accroitre exponentiellement. En parallèle, des questions sont posées quant à l'éventuelle toxicité pour l'Homme de ces NP, notamment au niveau respiratoire.
Les données expérimentales s'accumulent pour témoigner qu'il peut exister des effets adverses après exposition respiratoire aux NP chez l'adulte. Bien qu'il soit largement accepté qu'une exposition pendant la grossesse peut influencer de façon significative le développement fœtal et la maturation post-natale, la toxicité développementale potentielle des NP manufacturées n'a reçu que peu d'attention jusqu'à présent, ce qui reste insuffisant pour l'évaluation des risques chez la femme enceinte et leurs enfants. Ceci représente un enjeu majeur puisqu'il est de plus en plus reconnu que les pathologies respiratoires de l'adulte, telles que la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et la fibrose pulmonaire peuvent résulter d'évènements précoces liés à des expositions périnatales à des agressions extérieures.
Ainsi, l'objectif général du projet EarlyNanoPathoLung est 1) d'explorer si l'exposition périnatale à des NP constitue un facteur de risque pour développer une BPCO ou une fibrose pulmonaire à l'âge adulte, et si oui, 2) d'explorer si ce phénomène est transmissible à travers les générations.
Pour atteindre nos objectifs, nous avons mis en place un Consortium pluridisciplinaire qui, grâce à son large spectre de compétences devrait permettre une approche complète basée sur l'étude du développement et de la physiopathologie pulmonaires de l'enfant à l'adulte (en incluant les effet transgénérationnels), des potentielles origines placentaires de ces effets, ainsi que le lien entre la présence de NP et leurs caractéristiques physico-chimiques.
Le programme scientifique résulte de nos objectifs, et sera divisé en 4 grandes tâches scientifiques ; tout d'abord, nous caractériserons les effets pulmonaires d'une exposition périnatale à différentes NP métalliques jusqu'à l'âge adulte (Tâche #1). Deuxièmement, les effets placentaires de telles expositions seront recherchés (Tâche #2). Troisièmement, nous évaluerons la susceptibilité des petits générés dans la Tâche #1 à développer une BPCO ou une fibrose pulmonaire à l'âge adulte (Tâche #3). Enfin, les effets transgénérationnels de l'exposition périnatale aux NP seront recherchés (Tâche #4). Pour chaque tâche, le lien entre la présence des NP et les effets biologiques observés sera recherché. Une 5ème tâche sera dédiée au management du projet (Tâche #5).
Au total, ce programme de recherche devrait permettre non seulement étendre la connaissance actuelle sur la toxicité respiratoire potentielle des NP, mais aussi pourrait mener à l'identification de nouveaux facteurs de risque pour développer une BPCO et/ou une fibrose pulmonaire à l'âge adulte.

Coordinateur du projet

Madame Sophie Lanone (IMRB)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Bellusci's Lab
IMRB
Inserm U1152 Physiopathologie et épidémiologie des maladies respiratoires
INRA BDR PARTNER 3 Biologie du Développement et Reproduction
CNRS DR 12 CEREGE Centre National de la Recherche Scientifique délégation Provence et Corse- Centre Européen de Recherche et d'Enseignnement des Géosciences de l'Environnement

Aide de l'ANR 619 506 euros
Début et durée du projet scientifique : novembre 2017 - 36 Mois

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