DS03 - Stimuler le renouveau industriel

Développement d'intermédiaires fluorés émergents à haute valeur ajoutée en synthèse – DEFIS

Développement d'intermédiaires fluorés émergents à haute valeur ajoutée en synthèse

Les objectifs généraux du projet ont été définis afin de relever les défis cruciaux qui attendent l'industrie chimique en matière d'innovation et de propriété intellectuelle dans le domaine des substituants fluorés émergents qui, à terme, auront un impact dans de nombreux domaines de notre vie quotidienne, des sciences de la vie aux sciences des matériaux.

Retombées scientifiques, techniques, économiques

L’objectif du projet DEFIS est le développement de méthodes de synthèse efficaces permettant d’accéder à une grande diversité de composés, éventuellement chiraux et sous forme optiquement enrichie, incorporant un groupe fluoré émergent, en particulier un substituant difluorométhyle, trifluorométhoxy ou pentafluorosulfanyle. <br />Le premier module de travail est spécifiquement consacré à la synthèse de composés optiquement enrichis substitués par le groupe difluorométhyle dont la capacité à agir comme donneur de liaisons hydrogène en fait un excellent bioisostère lipophile de fonctions alcool ou thiol. <br />Le second objectif est dévolu à la synthèse stéréosélective de composés chiraux incorporant un groupe trifluorométhoxy ou pentafluorosulfanyle. Une approche similaire à celle adoptée pour le premier objectif sera suivie et fera intervenir la fonctionnalisation de sulfoxydes chiraux diversement substitués incorporant un groupe OCF3 ou SF5. En parallèle, la synthèse de cyclopropanes et d’époxydes substitués par un groupe SF5 sera développée. <br />Le troisième objectif du projet est de mettre au point des voies d’accès sélectives à des briques moléculaires pentafluorosulfanylées inédites. L’intérêt des nouvelles structures préparées sera démontré par leur application dans une large gamme de réactions chimiques (réactions péricycliques en cascade, additions d’organométalliques, réactions catalysées par les métaux de transition) qui devraient non seulement mener à des hétérocycles azotés substitués par le groupement SF5 mais aussi permettre d’approfondir les connaissances fondamentales relatives à la réactivité des composés organiques incorporant ce groupe fluoré émergent. <br />Les objectifs globaux du projet ont été définis pour répondre aux défis importants pour l’industrie chimique que constituent la synthèse de molécules innovantes incorporant des groupes fluorés émergents et le développement de procédés de synthèse efficaces et sélectifs associés.

Le programme de recherche comporte trois modules indépendants.
Le premier module de travail concerne la synthèse de composés organiques optiquement enrichis incorporant un groupe CHF2. La stratégie envisagée repose sur l’utilisation de nucléophiles organométalliques engendrés à partir de difluorométhylsulfoxydes énantioenrichis. Après addition des espèces organométalliques sur divers électrophiles, puis coupure du sulfoxyde ou fonctionnalisation ultérieure de la liaison C-S, une grande diversité de composés CHF2 optiquement enrichis devrait pouvoir être aisément obtenue.
Le second module porte sur l’extension de la stratégie précédemment développée à la synthèse de composés chiraux optiquement enrichis incorporant un carbone asymétrique substitué par un groupe OCF3 ou SF5. Des voies d’accès à des sulfoxydes énantioenrichis dont le carbone adjacent est substitué par un groupe OCF3, ou encore à des sulfoxydes vinyliques substitués en alpha ou en bêta par un groupe SF5, seront tout d’abord mises au point. Ensuite, les briques moléculaires obtenues seront fonctionnalisées, en exploitant le potentiel synthétique très riche de la chimie des sulfoxydes chiraux.
Le troisième module est spécifiquement dévolu aux composés organiques substitués par le groupe SF5. Des SF5-azadiènes seront préparés à partir de sels de vinamidinium ou de SF5-alcynes. Des azirines substituées par un groupe SF5 seront également synthétisées en étudiant l’addition du radical SF5 sur des accepteurs insaturés ou en utilisant des réactions d’aldolisation impliquant des alpha-SF5-acétates. Les azadiènes fonctionnalisés seront ensuite engagés dans des séquences de réactions péricycliques afin d’accéder à des composés hétérocycliques azotés insaturés. Les azirines précédemment préparées seront quant à elles impliquées dans des additions de nucléophiles organométalliques ou des réactions catalysées par les métaux de transition pour accéder à des hétérocycles azotés, saturés ou aromatiques.

La chimie du fluor se trouve au cœur d’activités fortement concurrentielles sur les plans académiques et économiques.
L’objectif du projet DEFIS est de créer des molécules originales incorporant des groupes fluorés émergents, tels que CF2H, OCF3 et SF5, afin d'obtenir de nouvelles briques moléculaires qui seront à l’origine de futurs ingrédients agrochimiques ou pharmacologiques. Ces groupes fluorés émergents peuvent avoir des propriétés physico-chimiques et biologiques inédites et constituer une alternative au groupe CF3. Finalement, ces groupes fluorés émergents pourront éventuellement conduire à une activité biologique améliorée voire même à un nouveau mode d'action avec un impact mineur sur l'environnement.
Le projet DEFIS est à la pointe de l'innovation en chimie organique du fluor moderne et ses intérêts socio-économiques sont multiples: 1) augmenter de manière significative la visibilité internationale et la performance de la R&D française en chimie dans des domaines importants pour les industries pharmaceutiques et agrochimiques mais également les matériaux; 2) permettre une innovation dans les méthodes de synthèse dans un domaine hautement compétitif au niveau international; 3) assurer, à un stade relativement précoce d'une exploitation industrielle potentielle, de nombreuses applications possibles à court terme, applications qui intéressent en premier lieu des sociétés telles que Sanofi; 4) permettre la mise au point de nouvelles molécules thérapeutiques ou à visée agrochimique, potentiellement plus efficaces, plus bénignes pour l'environnement, et impliquées dans de nouveaux modes d'action ouvrant la voie à de nouveaux traitements.

La chimie des organofluorés est aujourd'hui un élément important de la recherche en sciences de la vie et le développement de méthodologies nouvelles permettant l'introduction de groupes fluorés reste un enjeu central. D'un point de vue industriel, les groupes CHF2, OCF3 et SF5 sont assez rarement rencontrés et il y a un besoin urgent de développer des approches académiques et industrielles viables permettant d’introduire ces substituants fluorés émergents (EFS). Ces EFS pourraient conférer de nouvelles réactivités et fonctions aux molécules créées par l'homme, et pourraient également conduire à terme à une amélioration de l'activité biologique ou même à un nouveau mode d'action. De plus, les EFS éviteraient les restrictions en matière de brevets et procureraient ainsi un avantage concurrentiel, ce qui est d'une importance capitale pour l'industrie chimique. Ainsi, la découverte de molécules innovantes portant des groupes fluorés émergents est un enjeu majeur pour les entreprises leaders dans ce domaine.
Le projet est à la pointe de l'innovation dans le domaine de la chimie moderne des organofluorés. Outre l'innovation dans les méthodes de synthèse dans un domaine hautement compétitif au niveau international, à un stade relativement précoce d'une exploitation industrielle potentielle, de nombreuses applications possibles à court terme seront générées par ce projet.
Ce projet contribuera à orienter d'autres thèmes de recherche en offrant de nouveaux outils menant à des applications dans des domaines qui constituent des atouts essentiels de la relance industrielle de notre pays.
Les trois objectifs principaux d'une entreprise sont : (1) d'obtenir un moyen d'accéder rapidement à des technologies spécifiques dans le domaine de la chimie du fluor ; (2) d'obtenir un avantage certain sur ses concurrents dans ce domaine et (3) disposer d'une bibliothèque de briques élémentaires uniques non disponibles chez les concurrents.

1. Blanchard, N.; Bizet, V. Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 6814.
2. C. Batisse, M. F. Céspedes Dávila, M. Castello, A. Messara, B. Vivet, G. Marciniak, A. Panossian, G. Hanquet, F. R. Leroux, Tetrahedron 2019, 75, 3063-3079.
3. C. Batisse, A

Des décennies de recherche en chimie ont montré que l'atome de fluor et les motifs fluorés influencent profondément la structure, la réactivité et la fonction des molécules organiques et inorganiques. Les composés fluorés sont maintenant synthétisés de manière routinière dans l'industrie pharmaceutique, agrochimique, électronique mais aussi dans la chimie des polymères. A titre d'exemple, il est bien établi qu'un (des) atome(s) de fluor ou un (des) groupe(s) fluoroalkyle(s) peuvent conduire à des effets bénéfiques dans une molécule biologiquement active. Une conséquence logique de ces propriétés avantageuses est que plus de 200 composés pharmaceutiquement actifs et 155 composés agrochimiques (sur les 920 recensés) contenant au moins un atome de fluor sont actuellement sur le marché, ce qui représente environ 25% des composés bioactifs. La science des matériaux est également influencée par la chimie du fluor comme le montre le taux de croissance du marché des fluoropolymères, estimé à 6,5% en 2016.
Au cours de la dernière décennie, la chimie du fluor s'est considérablement développée avec de remarquables contributions concernant la mise au point de nouvelles méthodes de synthèse et des réactifs pour l'introduction régio- et stéréosélective de fluor ou de groupes fluorés dans divers édifices moléculaires. En effet, ce domaine se développe encore à un rythme très rapide et un des défis actuels est la recherche de Substituants Fluorés Emergents (SFE) qui conféreraient non seulement de nouvelles réactivités/fonctions aux molécules de synthèse mais aussi des activités biologiques améliorées, voire même de nouveaux modes d'action. De manière remarquable, ces nouveaux SFE permettraient également d'éviter les restrictions imposées par les brevets et conduiraient donc à un avantage concurrentiel crucial pour l'industrie. De tels SFE sont basés sur le carbone (CHF2), liés à un hétéroatome (O-CF3, S-CF3) ou centrés sur le soufre (SF5). D'un point de vue industriel, il faut noter que les groupes CHF2, OCF3 et SF5 sont très rares et il est donc urgent de développer des approches académiques et industrielles robustes vers des briques moléculaires fonctionnalisées substituées par ces SFE.
Le projet DEFIS appartient au défi 3 "Renouveau Industriel" et plus particulièrement à l’axe 4 "Chimie durable, produits, procédés associés". Dans le projet DEFIS, nous avons créé un consortium de trois équipes, qui partagent des intérêts communs de recherche et qui possèdent des expertises spécifiques différentes, avec pour objectif d'explorer la synthèse et la réactivité de trois types de SFE (CHF2, OCF3 et SF5) incorporés dans une large gamme de motifs cycliques et acycliques. Le projet est organisé autour de trois objectifs. Le premier objectif est la synthèse stéréosélective de composés chiraux incorporant un groupe difluorométhyle avec une pureté optique élevée, alors que le second objectif concerne la synthèse de briques moléculaires chirales possédant un carbone asymétrique substitué par un groupe OCF3 ou SF5. Enfin, le troisième objectif du projet DEFIS porte sur la synthèse d’hétérocycles azotés substitués par un groupe SF5.
Les objectifs globaux de ce projet ont été définis pour répondre aux défis cruciaux que va rencontrer l'industrie chimique en termes d'innovation et de propriété intellectuelle dans le domaine des SFE et qui auront, par la suite, un impact important dans de nombreux domaines de notre vie courante, que ce soit dans les sciences de la vie ou des matériaux. Une attention particulière a été portée au management de ce projet afin d'éviter les impasses et les délais excessifs dans la réalisation des différentes tâches.

Coordinateur du projet

Monsieur Frédéric Leroux (Laboratoire de Chimie Moléculaire)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

LCM Laboratoire de Chimie Moléculaire
LCM Laboratoire de Chimie Moléculaire
LCO Chimie, Biologie, Innovation

Aide de l'ANR 435 838 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2017 - 48 Mois

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