Synthèse asymétrique absolue à l'aide de catalyseurs supportés sur des assemblages supramoléculaires dont la chiralité est hautement amplifiée – AbsoluCat

L'objectif du projet AbsoluCat était de concevoir un système chimique au moyen duquel la synthèse asymétrique absolue pourra être réalisée de manière rationnelle et prévisible. Notre stratégie pour relever ce défi était de dissocier le phénomène de rupture de symétrie/amplification de la chiralité nécessaire à l'émergence de l'homochiralité, de la réaction de catalyse asymétrique. Cela peut être réalisé en supportant des catalyseurs métalliques asymétriques sur des polymères supramoléculaires formés par l'assemblage de monomères de faible poids moléculaire. Les polymères supramoléculaires par liaisons hydrogène connus pour former des hélices dynamiques intrinsèquement chirales lors de l'auto-assemblage conviennent parfaitement à cette fin. Trois plates-formes différentes ont été sélectionnées qui diffèrent par leurs propriétés d'assemblage, leur stabilité, leur géométrie et leur sensibilité intrinsèque aux perturbations chirales. Ces plateformes sont : le benzène-1,3,5-tricarboxamide (BTA, induction/amplification de chiralité par principe sergents-et-soldats), les triarylamine trisamides (TATA, induction/amplification de chiralité par principe sergents-et-soldats et lumière polarisée circulairement) et la triarylamine à pont carbonyle trisamides (CBT, induction/amplification par principe sergents-soldats). Deux stratégies ont été sélectionnées pour obtenir des hélices supramoléculaires homochirales : i) l'ajout d'une molécule énantiopure mais catalytiquement inactive, appelée sergent, et ii) l'induction chirale par la lumière polarisée circulairement (LPC). Dans le premier cas, la proportion de sergents capables d'induire leur chiralité préférentielle aux hélices supramoléculaires contenant les soldats dicte l'étendue de l'amplification de la chiralité à travers le principe des sergents-et-soldats (S&S). Des assemblages chiraux extrêmement amplifiés ont été rapportés dans la littérature pour lesquels un très petit nombre de sergents (1% ou moins) était suffisant pour obtenir des hélices homochirales. La LPC a également été signalée comme la source chirale appropriée pour générer des assemblages TATA polarisés de manière chirale. Nos efforts ont été consacrés à la mise en œuvre de ces stratégies (effet S&S et LPC) à des réactions de catalyse asymétrique. Vers cet objectif, des monomères fonctionnalisés par des motifs phosphine achiraux ont été mélangés avec des sergents pour l'induction de la chiralité par l'effet S&S ou polymérisés en présence de LPC. Le transfert de chiralité entre les assemblages chiraux amplifiés et les sites catalytiques a conduit à une induction asymétrique pour la réaction catalytique (catalyse énantiosélective). Plusieurs réactions de référence ont été ciblées pour démontrer la faisabilité du concept. Enfin, une gamme de techniques analytiques a été réalisée pour confirmer la corrélation entre la structure des assemblages et le résultat de la réaction catalytique.

Dans le cadre du projet AbsoluCat, il a été démontré que des molécules énantiopures catalytiquement inactives, les sergents, en faible quantité (2.5% ou moins) sont capables de générer des catalyseurs hélicoïdaux homochiraux qui à leur tour fournissent des produits de catalyse hautement énantioenrichis (=75% d’excès énantiomérique) dans deux réactions de référence. La fraction (relativement au ligand) et la charge catalytique (relativement au substrat) en sergent sont à peu près 50 fois plus faible et égale, respectivement, que celles reportées dans la littérature pour les systèmes catalytiques montrant de l’amplification de chiralité. Le concept a été démontré pour deux réactions catalysées au cuivre mais peut probablement être étendue à d’autres synthèses asymétriques, notamment pour la préparation d’intermédiaires industriels. La mise au point de catalyseurs asymétriques qui restent efficaces avec une faible quantité d’espèces chirales a été publiée dans un journal à haut facteur d’impact (J.Am.Chem.Soc.). Le même concept a été utilisé avec succès pour une seconde réaction (manuscrit en préparation). L’originalité de cette classe de catalyseurs asymétriques a été reconnu par l’invitation à contribuer à un volume dédié aux “Nouveaux Concepts en Catalyse Homogène » dans ChemCatChem, une revue dans Chem. Soc. Rev. ainsi que deux chapitres de livre, dont un dans la livre « Catalyse Supramoléculaire : Nouvelles Directions et Développements”, coédités par P. W. N. M. van Leeuwen et M. Raynal (Wiley). Le projet AbsoluCat est un projet de recherche fondamentale coordonné par Matthieu Raynal à Sorbonne Université (Paris) – Institut Parisien de Chimie Moléculaire. Les expériences ont été principalement conduites par Ahmad Hammoud, durant sa thèse, et par Paméla Aoun, pendant sa recherche postdoctorale, mais a aussi impliqué des collaborations avec de nombreux scientifiques. Le projet a commencé en Octobre 2016 et a duré 48 mois. Il a bénéficié d’une aide ANR de 251586€ pour un coût global de l’ordre de 408505€.

Le premier objectif du projet AbsoluCat, à savoir repousser les limites du principe des sergents et soldats (S&S) appliqué à la catalyse, a été atteint. Des sélectivités optimales pour deux réactions de référence ont été obtenues avec une fraction de sergents par rapport au ligand de 0,25% (pour l'hydrosilylation) et de 2,5% (pour l'hydroamination). La clé du succès était l'évaluation de différents types de ligands et de conditions BTA, y compris l'effet bénéfique contre-intuitif d'un additif achiral. Le deuxième objectif, à savoir la catalyse asymétrique avec un polymère supramoléculaire amplifié chiralement par LPC, reste non résolu. Nos investigations ont indiqué que l'induction de la chiralité supramoléculaire dans les assemblages hélicoïdaux par LPC est probablement un processus très subtil et complexe qui nécessitera un travail expérimental plus approfondie et une meilleure compréhension du mécanisme sous-jacent.

Articles:
[1] Y. Li, L. Bouteiller, M. Raynal* ChemCatChem, 2019, 11, 5212-5226, dx.doi.org/10.1002/cctc.201901246, hal.sorbonne-universite.fr/hal-02303651/document Invitation, Special Issue on New Concepts in Homogeneous Catalysis.
[2] Y. Li, A. Hammoud, L. Bouteiller, M. Raynal* J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 5676-5688, pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b13157, hal.sorbonne-universite.fr/hal-02877177/document
[3] P. Aoun, A. Hammoud, M.A. Martínez-Aguirre, L. Bouteiller, M. Raynal*, soumis
[4] Q. Sallembien, L. Bouteiller, J. Crassous,* M. Raynal*, en preparation
Chapitres de livre:
[1] M. Raynal,* A Vidal-Ferran* « Supramolecular Regulation in Asymmetric Catalysis” in Topics in Enantioselective Catalysis: Recent Achievements and Future Challenges, Ed. by A. Marinetti, World Scientific, ISBN: 978-981-124-842-9, Dec. 2021, www.worldscientific.com/worldscibooks/10.1142/12589.
[2] L. Bouteiller, M. Raynal* “Supramolecular Helical Catalysts” in Supramolecular Catalysis: New Directions and Developments, Ed. by P. W. N. M. van Leeuwen and M. Raynal, Wiley-VCH GmbH, ISBN: 978-352-734-902-9, Jan. 2022, www.wiley-vch.de/en/areas-interest/natural-sciences/chemistry-11ch/catalysis-11ch4/supramolecular-catalysis-978-3-527-34902-9

: La synthèse asymétrique absolue, c.-à-d. la préparation de molécules énantiopures sans l'aide d'entités chirales, est un sujet de grand intérêt en Chimie étant donné son lien étroit avec l'émergence de l'homochiralité sur la Terre et ses applications potentielles pour l'élaboration de méthodes de synthèse. L’originalité d'AbsoluCat repose sur l'élaboration de catalyseurs homogènes constitués de complexes métalliques supportés par un polymère supramoléculaire. Des centres catalytiques, intrinsèquement achiraux, vont être positionnés dans l'environnement chiral crée par des assemblages par liaisons hydrogènes dont la chiralité est hautement amplifiée. Le phénomène de transfert de chiralité entre ces assemblages et le catalyseur métallique va induire une asymétrie pour la réaction catalytique (catalyse énantioséléctive). Les preuves de concept de ce projet seront établies lorsqu’une énantioséléctivité satisfaisante (e.e. 80%) sera obtenue avec une quantité minimale de molécules chirales (0,2 %) ou uniquement de la lumière polarisée circulairement, agissant comme inducteurs chiraux. L’hydrosilylation de la 4-nitroacetophenone, catalysée au cuivre, constituera la réaction de référence pour mettre en œuvre ces preuves de concept. Ces nouvelles méthodologies seront alors utilisées pour la préparation de précurseurs d’un médicament produit à grande échelle (le L-DOPA, maladie de Parkinson) et d’un antidépresseur potentiel (GSK1360707F). De tels catalyseurs asymétriques supportés par un polymère dont la chiralité est hautement amplifiée vont considérablement repousser les limites et augmenter l'utilité de la synthèse asymétrique absolue.