DS10 - Défi des autres savoirs

Sondes intelligentes pour le suivi de complexes métalliques à visée thérapeutique – SPID

L’imagerie optique au service du suivi des médicaments

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Comment suivre un médicament afin de comprendre son fonctionnement et l’améliorer ?

Les complexes métalliques sont largement utilisés de nos jours pour traiter nombre de pathologies (cancer, polyarthrite rhumatoïde, ostéoporose...). Cependant, malgré leur utilisation quotidienne en clinique, leurs mécanismes d'action sont encore mal connus. Une stratégie intéressante pour les élucider consiste à greffer une sonde sur l'agent thérapeutique afin de pouvoir le suivre in vitro et in vivo par imagerie médicale. Cependant, le défaut de la plupart des agents thérapeutiques traçables est la fiabilité de l'information qu'ils fournissent. En effet, si le lien entre la sonde et la partie thérapeutique se rompt, le signal observé correspondra uniquement à la sonde et non à l'agent thérapeutique, rendant inutile cette information. Il est donc essentiel de savoir si ce lien est intact ou non. <br />Ainsi ce projet a pour objectif principal de développer des sondes dites intelligentes pour s’assurer en temps réel de l’intégrité de l’agent thérapeutique traçable, mais cela s’accompagnera d’une recherche de systèmes compatibles avec des études in vivo et de nouveaux agents thérapeutiques plus efficaces.

Afin de répondre à la question principale du projet, plusieurs étapes intermédiaires sont nécessaires. Ainsi, il faut tout d’abord concevoir une sonde qui se comporte comme un interrupteur : fluorescente quand le composé est intact et éteinte quand il ne l’est plus. Ensuite, il faut que la partie sonde fluorescente soit compatible avec son utilisation in vivo. Elle doit être soluble dans l’eau, stable en milieu biologique et pendant le suivi et pouvoir être excitée et émettre dans le proche-infrarouge (zone du spectre lumineux où les tissus biologiques sont les plus transparents). Il faut ensuite développer ou optimiser des agents thérapeutiques qui conserveront une activité une fois lié à la sonde fluorescence, sans l’éteindre. Et enfin, concevoir un système rassemblant toutes ces caractéristiques.
Nous avons donc travaillé majoritairement avec des aza-BODIPYs qui sont des fluorophores qui connaissent un fort développement ces dernières années, nous avons su les transformer en plateforme fluorescente hydrosoluble non toxique et les lier à des agents thérapeutiques à base de titane et d’or tout en conservant la fluorescence et l’activité in vivo.

Ce projet a permis de concevoir une nouvelle famille de sondes fluorescentes hydrosolubles parfaitement biocompatibles pouvant être liées à des médicaments, d’autres sondes et des biomolécules. Cela a fait l’objet d’un brevet, d’un contrat de distribution, de nombreuses publications et a permis la reconnaissance internationale du laboratoire dans le domaine et d’établir de nouvelles collaborations. En plus des résultats in vivo très prometteurs de certains de nos agents thérapeutiques traçables que nous allons pousser plus loin, nous développons un nouvel axe de recherche autour de la chirurgie assistée par fluorescence.

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Ce projet a pour l’instant été valorisé par une vingtaine de publications portant sur les différents aspects du projet : nouvelles sondes pour l’imagerie in vivo, nouvelles sondes intelligentes, agents thérapeutiques, agents thérapeutiques traçables (les composés en cours d’étude devrait permettre de produire au moins 5 autres articles). Par ailleurs, un brevet EUR et WO a été déposé sur une famille de sondes et une entreprise est intéressée pour travailler avec nous sur le sujet.

Les complexes métalliques sont largement utilisés de nos jours pour traiter nombre de pathologies (cancer, polyarthrite rhumatoïde, ostéoporose...). Cependant, malgré leur utilisation quotidienne en clinique, leur mécanisme d'action est encore mal connu. Une stratégie intéressante pour les élucider consiste à greffer une sonde sur l'agent thérapeutique afin de pouvoir le suivre in vitro et in vivo par imagerie médicale. Cependant, le défaut de la plupart des agents thérapeutiques traçables est la fiabilité de l'information qu'ils fournissent. En effet, si le lien entre la sonde et la partie thérapeutique se rompt, le signal observé correspondra uniquement à la sonde et non à l'agent thérapeutique, rendant inutile cette information. Il est donc essentiel de savoir si ce lien est intact ou non.

L'objectif principal de ce projet concerne la conception de sondes dites "intelligentes" qui permettent le suivi des agents thérapeutiques comportant des complexes métalliques tout en fournissant l'information sur l'état/l'intégrité du composé. Deux types de sonde seront étudiées : des sondes dites "ON/OFF" qui émettront de la fluorescence (mode "on") tant qu'elles seront liées au métal, mais cesseront d'émettre (mode "off") dès que celui-ci se sera décoordiné et des sondes que nous appellerons "multicolores" qui émettront de la fluorescence à différentes longueurs d'onde suivant l'état du complexe.

Coordinateur du projet

Monsieur Ewen Bodio (Institut de Chimie Moléculaire de l'Université de Bourgogne)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

ICMUB Institut de Chimie Moléculaire de l'Université de Bourgogne

Aide de l'ANR 229 478 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2016 - 36 Mois

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