DS0404 - Innovation biomédicale

Implants se formant in-situ pour le traitement des parodontites – Imperio

Implants sur mesure pour prévenir le déchaussement des dents

Des implants innovants se formant in-situ sont développés pour le traitement de la parodontite, principale cause de perte de dents chez l’adulte. Ces systèmes de délivrance du principe actif innovants se forment in-situ, dans la poche parodontale du patient et libèrent une combinaison d’actifs à des vitesses préprogrammées. Fait important, ces produits sont sans antibiotiques, restent fiablement au site d’action et adaptent leur géométrie et dimensions à chaque poche (médecine personnalisée).

Le principal objectif de ce projet est de développer des implants innovants se formant in-situ, capable de surmonter les principaux obstacles à un traitement médicamenteux efficace de la parodontite

La parodontite est une maladie inflammatoire chronique du parodonte à très forte prévalence, conduisant à la destruction des tissus de soutien de la dent et finalement à sa perte. Les microorganismes présents dans les poches parodontales des patients produisent des molécules qui attaquent directement les tissus hôtes, et/ou provoquent une réponse immunitaire conduisant à la destruction des tissus. La parodontite est la principale cause de perte de dents chez l’adulte : 47% des adultes américains sont atteints de parodontites débutantes, modérées ou sévères (64% des plus de 65 ans). Son traitement est très difficile car l’affinité du principe actif pour les poches est faible et son élimination par le fluide gingival rapide. Ainsi, de fortes concentrations systémiques sont nécessaires par des voies d’administration classiques et les concentrations au site d’action restent malgré tout faibles. Le patient est donc exposé à de potentiels effets secondaires graves avec une faible efficacité thérapeutique, malgré l’existence de molécules actives contre la flore pathogène et l’inflammation. Ces obstacles peuvent être surmontés en recourant aux formes galéniques à libération contrôlée locales : dans ce cas, le principe actif est administré directement au site d’action et sa libération contrôlée. Différents systèmes ont été proposés, néanmoins la plupart contiennent des antibiotiques et souffrent d’un manque d’adhérence aux parois des poches, combiné à des propriétés mécaniques inappropriées. Il en résulte une expulsion incontrôlée du système au cours du traitement et, donc, une exposition non fiable au principe actif. L’objectif de ce projet est d’adresser ces problèmes et développer des implants innovants se formant in-situ : (i) faciles à injecter, (ii) se répandant au sein des poches et adaptant leur géométrie et taille aux besoins individuels, (iii) présentant des temps de résidence fiables, et (iv) contrôlant la libération d’actifs non–antibiotiques dans le temps.

L’idée est de dissoudre le principe actif et un agent matriciel biodégradable dans un solvant commun. Ce liquide est administré avec des seringues standards, dans les poches des patients. Une fois en contact avec les fluides biologiques, le solvant diffuse hors du système, entrainant la précipitation de l’agent matriciel, qui emprisonne le principe actif. Ce-dernier est ensuite libéré de manière contrôlé au site d’action. Ainsi, il est possible d’optimiser l’efficacité du traitement et réduire l’exposition du reste du corps au principe actif et, donc, réduire les effets secondaires. De par la biodégradabilité de l’implant, il n’est pas nécessaire de retirer les restes de la matrice après traitement. Un consortium très interdisciplinaire faisant appel à des pharmaciens, dentistes, microbiologistes, immunologistes, physiciens, chimistes, etc., offre tout le panel d’innovation : de l’expertise clinique à la recherche avancée, à travers des développements technologiques, jusqu’à une évaluation de pointe sur des modèles animaux. De nouveaux types d’implants se formant in-situ seront préparés et caractérisés in vitro ainsi que in vivo (modèles murins de parodontite). Par exemple, L’imagerie MS (MALDI) permettra de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents, les cinétiques de libération et l’efficacité pharmacodynamique des systèmes, en visualisant par exemple la distribution spatiale du principe actif et des marqueurs inflammatoires dans les tissus.

Des implants se formant in-situ, chargés avec un antiseptique (la chlorhexidine), et un anti-inflammatoire (l’ibuprofène) ont été préparés et caractérisés en détail. Une attention particulière s’est portée sur l’impact du type de sel de chlorhexidine et d’ibuprofène ainsi que le taux de chargement sur les performances du système. Il a ainsi pu être démontré que ces deux paramètres avaient non seulement un impact sur les cinétiques de libération des deux actifs mais également sur l’injectabilité des formulations. De plus, les propriétés mécaniques et le gonflement des implants peuvent être modifiés et ainsi le risque d’expulsion incontrôlée et prématurée de l’implant hors de la poche parodontale. La diffusion simultanée de la chlorhexidine et de l’ibuprofène a pu être suivie par imagerie MALDI dans un gel simulant les tissus in-vivo. Les essais microbiologiques ont quant à eux mis en évidence l’action anti bactérienne de ces implants sur des échantillons issus de patients atteints de parodontites actives ainsi que sur des souches pures isolées. L’effet bactéricide rapide et l’action anti-biofilm démontrés in vitro devraient contribuer à éradiquer la flore pathogène parodontale et ralentir la recolonisation du site in vivo. L’ibuprofène semble montrer un effet additif sur l’action antimicrobienne de la chlorhexidine. L’efficacité des implants les plus prometteurs a été testée in vivo à l’aide d’un modèle expérimental de parodontite chez la souris : deux formulations (chlorhexidine dihydrochloride/ibuprofène 0,5% - 2%) ont été testées sur des souris après induction de la maladie parodontale. L’analyse des premières coupes histologiques montrent des résultats très prometteurs en termes de gain d’attache comparé au témoin.

Le projet permettre d’ouvrir de nouveaux horizons aux traitements innovants : - Imperio fournira de nouveaux outils puissants permettant des traitements locaux plus efficaces de la parodontite. - Le projet surmontera un inconvénient majeur des implants se formant in-situ pour le traitement de la parodontite : leur manque d’adhésion. - Imperio permettra d’identifier de nouvelles combinaisons d’actifs et des cinétiques de libération optimisées, combattant le développement de résistance des bactéries aux antibiotiques. Les retombées spécifiques attendues incluent : - le savoir-faire sur la préparation d’implants innovants se formant in-situ pour améliorer l’efficacité des traitements locaux de la parodontite (protocoles et prototypes) - une base de données détaillée sur les caractéristiques clés de ces nouvelles formes de délivrance de principe actif (ex : adhésion, périodes et vitesses de libération) - une base de données détaillée sur les performances in-vivo (animaux) de ces systèmes de délivrance innovants. Cette information servira de base à la conduite d’essais cliniques, envisagés à la suite de ce projet ANR. Ainsi, Imperio permettra de transférer ces nouvelles connaissances en sciences fondamentales en des applications pratiques/industrielles. Tous les partenaires du consortium ont l’expérience pour protéger les propriétés intellectuelles. Le Partenaire 5 est une PME et des cliniciens font partis du consortium. Les données scientifiques du projet seront aussi disséminées au travers de publications dans des journaux scientifiques et seront présentés sous forme de communications orales et par affiche à des congrès scientifiques nationaux et internationaux. Fait important, des substances actives non-antibiotiques seront étudiées, ainsi, le projet contribuera également à lutter contre le développement de résistances bactériennes.

Publications internationales : Elisei et al. Crystalline Polymorphism Emerging From a Milling-Induced Amorphous Form: The Case of Chlorhexidine Dihydrochloride. J Pharm Sci. Sous presse Agossa et al. Physical key properties of antibiotic-free, PLGA/HPMC-based in-situ forming implants for local periodontitis treatment. Int J Pharm15, 2017, 282-293. Communications orales : Agossa et al. Mise au point d’un modèle d’évaluation de l’adhésion d’un implant formé in situ pour le traitement des poches parodontales. Congrès national de la SFPIO, Lyon, 2016. Morrand et al. Evaluation in vitro d’une membrane de PCL fonctionnalisée par de l’ibuprofène. Congrès national de la SFPIO, Lyon, 2016. Communications par affiche : Agossa et al. Antimicrobial activity of novel in situ forming implants for periodontitis treatment. CED-IADR/NOF Oral Health Research, Vienne, Autriche, 2017. Rongthong et al. In-situ forming implants containing drug-loaded microparticles for periodontitis treatment. 10th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, Glasgow, UK, 2016. Rongthong et al. Chlorhexidine-loaded, in-situ forming implants for periodontitis treatment: Importance of the drug form. 10th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, Glasgow, UK, 2016. Agossa et al. Textural properies and bioadhesion of novel in-situ forming implants for periodontitis treatment. 4th Congress on Innovation in Drug Delivery, Antibes-Juan-les-Pins, 2016. Rongthong et al. Novel in-situ forming implants loaded with antiseptic and anti-inflammatory drugs for periodontitis treatment. 4th Congress on Innovation in Drug Delivery, Antibes-Juan-les-Pins, 2016. Rongthong, et al. Chlorhexidine-loaded, in-situ forming PLGA implants for periodontitis treatment: importance of the type of salt and loading. 2nd European conference on pharmaceutics, Cracovie, Pologne, 2017.

La parodontite est une maladie inflammatoire chronique du parodonte à très forte prévalence, conduisant à la destruction des tissus de soutien de la dent et finalement à sa perte. Les microorganismes présents dans les poches parodontales des patients produisent des molécules qui attaquent directement les tissus hôtes, et/ou provoquent une réponse immunitaire conduisant à la destruction des tissus. La parodontite est la principale cause de perte de dents chez l’adulte : 47% des adultes américains sont atteints de parodontites débutantes, modérées ou sévères (64% des plus de 65 ans). Son traitement est très difficile car l’affinité du principe actif pour les poches est faible et son élimination rapide de par le flux du fluide gingival. Ainsi, de fortes concentrations systémiques sont nécessaires par des voies d’administration classiques et néanmoins les concentrations au site d’action restent faibles. Le patient est donc exposé à des effets secondaires potentiellement graves avec une faible efficacité thérapeutique, malgré l’existence de molécules actives capables d’agir contre la flore pathogène et l’inflammation. Ces obstacles peuvent être surmontés en utilisant des formes galéniques à libération contrôlée locales : dans ce cas, le principe actif est administré directement au site d’action et sa libération contrôlée. Différents types de systèmes ont été proposés, néanmoins la plupart d’entre eux contiennent des antibiotiques et souffrent d’un manque d’adhérence aux parois des poches, combiné à des propriétés mécaniques inappropriées. Il en résulte une expulsion incontrôlée du système au cours du traitement et, donc, une exposition non fiable au principe actif. L’objectif de ce projet est d’adresser ces problèmes et développer des implants innovants se formant in-situ : (i) faciles à injecter, (ii) se répandant au sein des poches des patients et adaptant leur géométrie et taille aux besoins individuels, (iii) présentant des temps de résidence fiables de par une bonne bioadhésion et plasticité, et (iv) contrôlant la libération de principes actifs non–antibiotiques dans le temps. L’idée est de dissoudre le principe actif et un agent matriciel biodégradable dans un solvant. Ce liquide est administré avec des seringues standards, dans les poches des patients. Une fois en contact avec les fluides biologiques, le solvant diffuse hors du système, entrainant la précipitation de l’agent matriciel, qui emprisonne le principe actif. Ce-dernier est ensuite libéré de manière contrôlé au site d’action. Ainsi, il est possible d’optimiser l’efficacité du traitement et réduire l’exposition du reste du corps au principe actif et, donc, réduire les effets secondaires. De par la biodégradabilité de l’implant, il n’est pas nécessaire de retirer les restes de la matrice après traitement. Un consortium très interdisciplinaire faisant appel à des pharmaciens, dentistes, microbiologistes, immunologistes, physiciens, chimistes, etc., offre tout le panel d’innovation : de l’expertise clinique à la recherche avancée, à travers des développements technologiques, jusqu’à une évaluation de pointe sur des modèles animaux. De nouveaux types d’implants se formant in-situ seront préparés et caractérisés in vitro ainsi que in vivo. Par exemple, L’imagerie MS (MALDI) permettra de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents, les cinétiques de libération et l’efficacité pharmacodynamique des systèmes, de visualiser la distribution spatiale du principe actif et des marqueurs inflammatoires dans les tissus. Les données ainsi obtenues sur les performances et caractéristiques clés de ces formes serviront de base pour la conduite d’essais cliniques, envisagés par la suite. L’exploitation économique des résultats est prévue de par la participation d’une PME française au consortium. Il est important de noter que des actifs non-antibiotiques seront étudiés, ainsi, le projet contribuera également à combattre le développement des résistances bactériennes.

Coordinateur du projet

Madame Florence SIEPMANN (Controlled Drug Delivery Systems and Biomaterials)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

ImaBiotech ImaBiotech
INSERM UMR 1109 Osteoarticular and Dental Regenerative Nanomedicine Laboratory
INSERM U 995 Inflammation : mécanismes de régulation et interactions avec la nutrition et les candidoses
CNRS UMR 8207 Unité Matériaux et Transformations
INSERM U 1008 Controlled Drug Delivery Systems and Biomaterials

Aide de l'ANR 796 993 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2014 - 48 Mois

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