Blanc SVSE 3 - Blanc - SVSE 3 - Microbiologie, immunologie, infectiologie

Rôle des lymphocytes B dans l’immunité et l’inflammation tuberculeuse – B-TB

Les lymphocytes B: nouveaux acteurs de l’immunité et l’inflammation tuberculeuse

Les lymphocytes B jouent un rôle critique dans l’efficacité de nombreux vaccins ainsi que dans la réponse naturelle contre de nombreux agents pathogènes mais leur rôle dans la tuberculose est très mal connu.

Comprendre le rôle des lymphocytes B dans la tuberculose

En recherchant les fonctions assurées par les lymphocytes B dans la tuberculose, nous pourrons les prendre en compte et/ou les exploiter pour une meilleure intervention immunologique dans cette pathologie et/ou pour développer des tests diagnistiques ou prédicitifs si l’étude de ces cellules nous offrent des « biomarqueurs » de la pathologie.

Une première approche réalisée in vitro permet de mesurer la réaction des lymphocytes B à la stimulation par des composés mycobactériens ou des mycobactéries vivantes. Une seconde approche consiste à analyser les caractéristiques (molécules produites, gènes mis en jeu) des lymphocytes B provenant de souris infectées par le bacille tuberculeux.

Des fonctions effectrices des lymphocytes B dans la tuberculose ont d’ores et déjà été mises en évidence : des récepteurs cellulaires et des molécules effectrices permettant aux lymphocytes B de détecter l’infection tuberculeuse ont été découverts. Ces résultats sont prometteurs pour conclure que les lymphocytes B sont des acteurs impliqués dans l’immunité anti-tuberculeuse ainsi que l’inflammation pulmonaire.

A ce stade, nos perspectives sont de mettre en place les expériences et les modèles animaux permettant de mieux comprendre comment les mécanismes déjà découverts s’inscrivent dans le dialogue global entre l’hôte et la mycobactérie.

La revue ci-dessous résume les connaissances de la littérature et propose des mécanismes d’action possibles concernant le rôle des lymphocytes B dans la formation et la fonction d’un structure multi-cellulaire caractéristique de la tuberculose, le granulome.

Front Immunol. 2012;3:405. doi: 10.3389/fimmu.2012.00405. Epub 2013 Jan 7. Emerging trends in the formation and function of tuberculosis granulomas.
Lugo-Villarino G, Hudrisier D, Benard A, Neyrolles O.

La tuberculose reste une des maladies infectieuses les plus meurtrières, avec près de 9,5 millions de nouveaux cas et 1,7 million de décès enregistrés en 2010. Une meilleure connaissance de l’immunité anti-tuberculeuse pourrait aider au développement de nouvelles stratégies d’intervention, dont des meilleures méthodes diagnostiques, de nouveaux agents thérapeutiques et un nouveau vaccin, meilleur que le BCG. De plus la réactivation d’infections mycobactériennes est un des effets indésirables majeurs associés aux interventions basées sur l’administration d’anticorps thérapeutiques. Cela est bien connu dans le cas de traitement des patients atteints d’arthrite rhumatoide traités avec des anti-TNF, ainsi que plus récemment dans le cas de patients traités avec des anticorps anti-CD20 déplétant les lymphocytes B.
Des avancées fondamentales réalisées dans les 20 dernières années dans le domaine de l’immunologie et de l’immunité anti-tuberculeuse ont permis de mieux comprendre les réponses immunitaires protectrices contre M. tuberculosis, notamment le rôle primordial joué par les lymphocytes CD4+ producteurs d’interferon-gamma et de TNF, ainsi que le rôle d’autres cellules et cytokines complémentaires. Dans ce contexte, le rôle des lymphocytes B dans l’immunité anti-tuberculeuse a également été revisité, mais seulement superficiellement, dans des modèles de déficience globale en lymphocytes B. Comme récemment montré dans plusieurs études, ces modèles ne permettent pas de mettre en lumière des fonctions spécifiques des lymphocytes B dans l’immunité contre les pathogènes.
Sur la base de résultats générés dans l’équipe au cours des 18 derniers mois et reportés pour la première fois ici, nous sommes convaincus que des mécanismes spécifiques des lymphocytes B et indépendants des anticorps jouant un rôle dans l’immunité anti-tuberculeuse restent à découvrir et à comprendre. Dans ce projet, nous proposons d’élucider le rôle des lymphocytes B sous toutes leurs facettes en utilisant des approches de transcriptomique dans des modèles murins, dont des modèles portant des déficiences spécifiquement dans les lymphocytes B. Le projet B-TB générera de nouvelles connaissances sur les fonctions innées des lymphocytes B impliquées dans l’immunité contre M. tuberculosis ou des composants mycobactériens, in vivo et in vitro. Cette connaissance sera exploitable, en particulier pour i/ identifier de nouveaux marqueurs permettant de mieux suivre les patients ou utilisables au cours des futurs essais thérapeutiques et vaccinaux, ii/ de proposer de nouvelles approches vaccinales prenant en compte le rôle des lymphocytes B, iii/ de mieux suivre les immune-thérapies basées sur la deplétion des lymphocytes B.
Notre projet regroupe deux partenaires déjà impliqués dans plusieurs collaborations depuis 3 ans. Le projet sera mené en collaboration (externe à l’ANR si le projet est financé) avec des spécialistes reconnus mondialement des lymphocytes B (Dr Simon Fillatreau, DRFZ, Berlin) et des biomarqeurs immunitaires au cours de la tuberculose (Dr Anne O’Garra, MRC, Londres).

Coordinateur du projet

Monsieur Olivier Neyrolles (Centre National de la Recherche Scientifique) – olivier.neyrolles@ipbs.fr

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSA Institut National des Sciences Appliquées
CNRS Centre National de la Recherche Scientifique

Aide de l'ANR 569 989 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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